微生物与感染
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导读与评论(2019年第5期)

 

目前利用动物器官进行人体移植的研究往往忽略人体和动物中存在内源性反转录病毒的现实状况,故将动物器官用于人体会面临潜在的医疗风险。在进化过程中,基因突变及同源重组引起的缺失与重排等阻碍了病毒颗粒的正常组装,进而影响其在个体间的水平传播。1982年,研究者发现人体存在人内源性反转录病毒(human endogenous retroviruses, HERV),约占人类基因组的8%~12%。然而,当动物细胞和人类细胞接触时内源性反转录病毒是否会从动物基因组整合到人类基因组中?或在体外操作细胞时会不会导致内源性病毒的激活而造成危害?人们为此而担心。武汉大学病毒学国家重点实验室的朱凡教授受邀撰写了专稿“人内源性逆转录病毒W家族与疾病相关性的研究”,指出人内源性反转录病毒是几百万年前整合至人类基因组并遗传至今的外源性反转录病毒的残余物。因突变、缺失等导致大多数HERV没有完整的开放读码框,但仍有部分家族成员可编码完整的病毒蛋白,如分离自多发性硬化症患者的ENV蛋白(又称Syncytin-1),它由γ反转录病毒相似元件家族成员HERV-W的包膜蛋白基因(HERV-W env,又称ERVWE1)编码,在人胎盘发育过程中起细胞融合以及免疫调节作用。在生理条件下,HERV-W受到表观遗传调控而其转录活性被抑制;但亦可被环境、遗传等因素激活,如自身免疫性疾病、精神疾病及癌症等。研究发现HERV-W可能在疾病的发生、发展中起重要的“桥梁”与“触发”作用,靶向Syncytin-1的单克隆抗体GNbAC1已用于多发性硬化症的临床研究,并且在1型糖尿病中也有良好的应用前景。对人内源性病毒的深入研究可为某些疾病的诊断和治疗提供重要的途径 。
      肠道微生物群的多样性及菌群平衡在维护宿主健康中发挥重要作用。其代谢产物通过一系列的生化、免疫和生理功能环节与宿主进行交流,从而影响宿主的稳态和健康。“肠道微生物-肠-脑轴”研究是肠道微生物组学研究的重要内容之一。肠道微生物对神经系统的影响因受研究技术及动物模型的限制,其作用机制疑问多多。赵超等撰写了“从肠道菌群角度认识阿尔茨海默病的潜在发病机制”的综述。以阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)为例,发现肠道微生物群的紊乱(组成改变和易位)与AD有关。胃肠道通过肠道轴与中枢神经系统进行沟通,其途径包括对神经的直接作用、内分泌途径和免疫调控。动物模型、粪便菌群移植及益生菌干预为肠道菌群与AD的相关性提供了证据。细菌代谢产物可能直接损害神经元功能,也可能诱发神经炎症,促进AD的发病。该文提出可采用改善胃肠道菌群结构等干预措施预防或延缓AD的发生 。
      陈倩等则从另一侧面讨论了肠道微生物组学的内容——肠道噬菌体组,撰写了关于“肠道噬菌体组与人体健康”的综述。健康人肠道中的噬菌体主要以前噬菌体形式存在。肠道噬菌体组与人体健康或疾病状态的密切关系在维持或恢复肠道健康稳态过程中起重要作用。肠道内前噬菌体的激活诱导与周围环境压力有关,如饮食、抗生素、疾病相关炎症等。此外,疾病状态也会影响肠道噬菌体组。比如克罗恩病(Crohn's disease,CD)、溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis , UC)等肠道疾病患者体内肠道噬菌体组与健康人之间存在明显差别。此外,研究人员发现白血病、糖尿病及一些涉及呼吸和循环系统的非肠道疾病患者体内也存在肠道噬菌体群的改变。近年来,许多研究结果突出了肠道噬菌体组作为健康或疾病状态的生物标志物具有潜在的应用前景。然而,相关研究目前仅停留在基于种群丰度的关系和变化趋势上,驱动变化产生的机制仍然未知。肠道噬菌体组相关领域中还有许多问题仍有待解决,如不同人种、不同地区人群的噬菌体组是否存在差异及差异程度,肠道噬菌体组在微生物群从成熟期到老年期过程中的变化及作用如何,怎样借助数学模型研究肠道噬菌体与宿主菌的互作动力学等等。目前,肠道噬菌体组的研究还处于初步阶段。相信随着分析技术的不断进步,对肠道噬菌体组与人体健康的关系将有更深的了解。
      降低结核病发病率及病死率是我国健康领域中重要的任务之一。在结核感染人群中潜伏感染的控制是关键所在,也是临床及公共卫生面临的难题。龚青团队研究了针对结核分枝杆菌潜伏感染的DNA疫苗V569免疫原性及保护性。结果显示,V569可引发小鼠强烈的细胞免疫反应(IFN-γ高水平分泌),外周血CD4+ /CD8+ T细胞比例明显增加(与BCG免疫组相比)。在斑马鱼海分枝杆菌潜伏感染复发模型中,与BCG 免疫组相比,V569免疫斑马鱼后可显著减少其肝脏中海分枝杆菌数量,斑马鱼存活情况得到显著改善,提示V569 DNA疫苗是一种抗结核潜伏感染的候选DNA疫苗。张雪莲团队利用基因敲除技术研究结核分枝杆菌硫醇乙酰基转移酶(mycothiol acetyltransferase,MshD)的生物学功能,揭示了mshD基因对结核分枝杆菌的生长具有重要作用,为进一步研究该基因的功能和作用机制奠定了基础。
      近期,非洲猪瘟在我国爆发。猪瘟病毒(Classical swine fever virus, CSFV)是引起猪急性、发热性与接触性传染病——猪瘟的病原体。猪瘟病毒是黄病毒科瘟病毒属成员,病毒核衣壳蛋白的核仁定位在病毒颗粒包装和病毒复制中发挥重要作用。武汉大学病毒学国家重点实验室潘兹书研究了“猪瘟病毒Core蛋白核仁定位序列鉴定”。他们为了鉴定黄病毒科的猪瘟病毒Core蛋白核仁定位序列,将Core蛋白、截短突变体和氨基酸位点突变体分别与增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein, EGFP )融合,转染至PK15细胞后进行表达和定位分析,结果显示 Core蛋白核定位序列为PESRKKL,其关键氨基酸为R76K77,对理解猪瘟病毒Core蛋白结构与功能和为后续研究Core蛋白在病毒复制及颗粒包装中的作用有重要意义。
      孙书珍团队报道了1例儿童激素耐药型肾病综合征合并星形诺卡菌脑脓肿的病例。在分析病情及总结治疗经验时,提出肾病综合征患儿在应用激素及免疫抑制剂治疗过程中如出现化脓性炎症、常规抗生素疗效差现象,应积极寻找病原,高度警惕诺卡菌病及其他机会性感染的可能。
      诺如病毒感染性腹泻在全世界范围内均有流行,中国人群感染诺如病毒也十分普遍,感染对象主要是成人和学龄儿童,受到民众的关注。汪萱怡等从流行病学角度撰写了“诺如病毒的致病机制及诊断”的综述,介绍了诺如病毒的流行情况及诊断检测手段,并对人源诺如病毒(Human NoV, HuNoV)感染致病机制的研究提出了看法:目前没有合适的HuNoV动物感染模型,而鼠诺如病毒(Murine NoV, MuNoV)和HuNoV在与宿主的相互作用及引起疾病方面有很大差异。因此提出,未来诺如病毒的致病机制研究应聚焦能代表人小肠上皮细胞的体内与体外模型的构建,包括可感染HuNoV的动物感染与疾病模型以及人小肠类器官模型。此外,还应关注肠道微生态与HuNoV感染、复制和致病性的相关性,以全面理解NoV的致病机制。    

[2020-01-10]
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