Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)属人类疱疹病毒属γ亚科，也称为人类疱疹病毒Ⅳ型，为线性双链DNA病毒。EBV于1964年由Epstein与Barr研究非洲儿童伯基特(Burkitt)淋巴瘤时发现^[1]，是最早发现的与人类肿瘤相关的病毒。该病毒具有显著的嗜淋巴细胞特性，能在淋巴细胞中潜伏感染，刺激细胞增生和转化。EBV通过病毒外膜糖蛋白gp350与B细胞受体CD21靶向结合，从而使B细胞感染。在受感染细胞内，EBV以潜伏性感染和裂解性感染两种状态存在，其中潜伏性感染最常见。原发性感染常见于儿童期，但在青春期及成年期，近1/3的病例与传染性单核细胞增多综合征相关，90%以上的成人血清中可检测到EBV抗体阳性^[2]。

淋巴瘤是血液系统肿瘤，其种类繁多，发病机制复杂。近年来大量研究发现，EBV在Burrkit淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)、NK/T细胞淋巴瘤及移植后淋巴组织增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorder, PTLD)中的检出率显著高于其他类型肿瘤，可能在肿瘤发病过程中起重要作用。本文就EBV相关淋巴瘤的研究进展进行综述。

1 EBV相关淋巴瘤 1.1 EBV相关非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL) 1.1.1 EBV与Burkitt淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤是最早被证实与EBV感染相关的淋巴瘤，恶性程度高，进展快，常见于儿童。其有3种临床类型，即地方性、散发性及免疫缺陷相关性Burkitt淋巴瘤，它们在临床表现、流行病学及病理学方面均有显著不同。地方性Burkitt淋巴瘤好发于发展中国家，下颌骨是最常累及部位，几乎所有患者中可发现EBV^[3]；散发性Burkitt淋巴瘤于全球范围内发病，尤其是儿童及青少年，15%~20%的患者中可发现EBV；免疫缺陷相关性Burkitt淋巴瘤主要与人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染相关，30%~40%的患者中可检出EBV^[4]。在形态学上，淋巴瘤细胞中等大小，星空现象较常见，是巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致，混合很少的T细胞相关抗原及CD10/BCL-6，表明Burkitt淋巴瘤起源于生发中心。淋巴瘤细胞常呈阴性或BCL-2弱阳性，且近100%的细胞Ki-67阳性。对于Burkitt淋巴瘤的治疗，儿童常采用短疗程高强度BFM-90方案化疗，治愈率常超过80%^[5]；对于成人散发性及免疫缺陷相关性Burkitt淋巴瘤，采用低强度EPOCH-R治疗较为有效^[6]。

1.1.2 EBV与DLBCL

B细胞淋巴瘤是起源于生发中心的B细胞异常增殖性疾病。DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤，占NHL的30%~40%。EBV相关DLBCL在儿童及青年中少见，青年中EBV阳性DLBCL更少见。其多发生于50岁以上无免疫缺陷者，男女比为1.4：1。目前亚洲患者中，老年人EBV阳性DLBCL占DLBCL的8%~10%，是EBV相关DLBCL中最常见的亚型。DLBCL的形态学特征是受累组织结构破坏，可见大范围地图样坏死。根据细胞形态特点，其可分为两种亚型，即大细胞型和多形型。两型均有多量大的转化细胞、免疫母细胞和HL中的R-S细胞样巨细胞；免疫表型则多表达CD20、CD79a、PAX5，绝大多数病例还表达MUM-1、CD30，增殖指数Ki-67阳性率80%~100%。患者可出现淋巴结及结外器官累及，常见B症状，且临床表现一般较差^[7]。Oyama等^[8]分析了EBV阳性及EBV阴性DLBCL患者的预后，结果表明EBV阳性DLBCL患者总生存率比EBV阴性者要差，B症状及年龄＞70岁是预后的独立危险因素。EBV阳性DLBCL年轻患者的报道较少见。Beltran等^[9]报道了137例EBV阳性DLBCL患者，只有约2%(3例)为年龄＜50岁的年轻患者，且无明显免疫缺陷，与侵袭性临床或病理特征相关。Hoeller等^[10]报道8例EBV阳性DLBCL患者，其中2例年龄＜50岁，占25%。Park等^[11]报道，约41%的EBV阳性患者年龄＜60岁，包括年龄＜20岁的患者。由此可见，EBV阳性DLBCL年轻患者值得关注及研究。后来，Nicolae等^[12]分析了无免疫缺陷的大B细胞淋巴瘤年轻患者，年龄均≤45岁。他们共分析了46例患者的临床及病理特征，男女比为3.6：1，中位年龄23岁(4~45岁)。所有患者均有淋巴结肿大，11%的患者累及结外。形态学表现有3种类型：富T细胞或组织细胞的大B细胞淋巴瘤样、灰色区淋巴瘤及未定义的DLBCL。肿瘤细胞表达B细胞抗原，常见的为CD30和程序性死亡配体1(programmed death ligand 1, PD-L1)阳性，表现为生发中心免疫表型。93%的患者表现为EBV潜伏感染Ⅱ期，7%表现为EBV潜伏感染Ⅲ期。约58%患者使用CHOP方案化疗，21%患者联合局部放疗。中位随访22个月，82%患者达临床缓解，8%患者死亡。年轻患者总生存期较报道的老年EBV阳性DLBCL患者长，有显著性差异(P＜0.000 1)。总之，EBV阳性DLBCL并非局限于老年患者，年轻患者更易累及淋巴结，且预后较好。

1.1.3 EBV与原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)

PCNSL是一种较罕见的结外淋巴瘤，好发于免疫缺陷人群，但近年来其在免疫力正常人群中的发病率不断上升。PCNSL的病理形态与颅外淋巴瘤相似，病理类型一般为中高度恶性NHL，多为DLBCL来源。几乎所有PCNSL的病理学特征表现为由大淋巴细胞构成，呈实性片状排列，弥漫浸润性生长，肿瘤间质少，局部可见丰富的血管和裂隙样结构，肿瘤间质见多少不等的小淋巴细胞浸润，灶性区域可见肿瘤组织凝固性坏死。肿瘤细胞围绕血管生长，形成血管套袖结构。淋巴瘤细胞较大，以中心母细胞或免疫母细胞形态为特征^[13]。EBV阳性PCNSL具有典型的活化B细胞免疫表型，LCA、CD19、CD20、CD79α、MUM-1、BCL-2、BCL-6和CD10阳性^[14]，且EBV阳性与EBV阴性患者在形态学上无明显差异^[15]。放疗联合化疗有可能提高PCNSL的治愈率。化疗主要以氨甲蝶呤为主，而全脑放疗是公认的有效治疗方案。单纯全脑放疗后，PCNSL患者的中位生存期为18个月。单纯以氨甲蝶呤为基础化疗后，中位生存期为48个月。目前推荐采用先放疗后化疗的治疗方案。有研究^[16]表明，EBV感染影响PCNSL的治疗结果，EBV阳性者在确诊后的中位生存期为2~12个月，预后特别差，如果合并HIV感染，预后则更差。PCNSL的治疗方案并无统一标准，可与利妥昔单抗联合化疗，提高生存率；也有学者使用齐多夫定和更替洛韦联合全脑放疗^[17]。

1.1.4 EBV与NK/T细胞淋巴瘤

EBV主要感染B细胞，也可感染T细胞及NK细胞。NK/T细胞淋巴瘤的发生多与EBV感染相关，EBV阳性率可达95%。其属结外NHL的少见特殊类型，以前称为多形性网状细胞淋巴瘤或血管中心性T细胞淋巴瘤，占NHL的5%~15%。NK/T细胞淋巴瘤有地域分布特性，且具有侵袭性，好发于亚洲、拉丁美洲，欧洲及北美洲少见。病理学特征多为多形性肿瘤和血管浸润。淋巴瘤细胞表面表达CD2，细胞质CD3及CD56阳性。鼻型NK/T细胞淋巴瘤多发生于鼻或鼻周围区域，鼻外较少发生。但鼻型与鼻外NK细胞淋巴瘤有不同的临床特征、治疗方法及预后。肿瘤最常累及部位为鼻腔或鼻咽部，少数发生于皮肤、肾脏、睾丸及消化道^[18]。鼻型淋巴瘤常见于局部，具有独特的基因型及表型，无CD56表达及T细胞基因重排。大多数鼻型NK细胞淋巴瘤为Ⅰ/Ⅱ期，单独放疗后的5年生存率为40%~50%。Ⅲ/Ⅳ期NK细胞淋巴瘤多采用化疗，联合L-天冬酰胺酶的化疗方案可有效改善复发难治性NK细胞淋巴瘤患者的预后。此外，造血干细胞移植对部分患者有益。研究表明，患者的临床预后与EBV DNA负荷有关^[19]。结外型NK/T细胞淋巴瘤患者被确诊时多为晚期，B症状的发生率较高，即使应用高剂量化疗，预后仍很差。因此，NK/T细胞淋巴瘤的治疗仍需进一步探索^[20]。

1.2 EBV相关HL

HL是淋巴造血系统肿瘤的重要类型之一，多见于欧美等西方发达国家。世界卫生组织分类将HL分为经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL，经典型HL又可分为混合细胞型、结节性硬化型、富含淋巴细胞型及淋巴细胞减少型。HL的特征为R-S细胞扩增。用原位杂交技术检测R-S细胞中EBV编码小RNA(EBV-encoded small RNA, EBER)表达情况，经典型HL的EBV表达并非同等级。有数据表明，EBV常与经典型HL相关，尤其是混合细胞型及淋巴细胞减少型，EBV阳性率分别达75%和95%^[21]。结节性硬化型HL中EBV阳性率为15%~20%，而富淋巴细胞型HL中从未检出EBV。有研究表明，EBV阳性与EBV阴性HL患者的生存率无显著差异，但EBV影响HL特定亚型患者的生存率，尤其是分期较早者^[22]。有研究证实，EBV是经典型HL的独立不良预后因素^[23]。

2 EBV相关PTLD

PTLD常为移植早期致命并发症。几乎所有PTLD与EBV感染相关，早期PTLD患者的EBV阳性率近100%，晚期为34%~80%，但致病过程尚不清楚。目前研究表明，PTLD的发病主要是因为免疫抑制和EBV感染，大多为NHL患者移植术后长期处于免疫抑制状态，EBV感染诱导了B细胞增殖。移植后免疫抑制治疗可引起EBV初次感染或潜伏感染激活，并减弱机体对B细胞增殖的调控功能，使具有选择性增长优势的B细胞群快速增殖，发生BCL-6基因突变等遗传性状改变，以致恶性肿瘤发生。50%以上的患者表现为结外肿块，累及器官包括胃肠道、肺、皮肤、肝、中枢神经系统和移植物自身，尤其是中枢神经系统。目前PTLD的治疗方法仍不统一，主要是抑制免疫反应，但只有一半患者有反应，持续缓解者很少。其他治疗方案包括联合利妥昔单抗化疗，在特殊情况下可考虑手术或放疗。此外，新的治疗方案有过继免疫治疗、细胞因子治疗及抗EBV治疗等^[24]。

3 EBV相关淋巴瘤的治疗

EBV相关淋巴瘤的现行治疗方案主要是放疗或化疗，但微小残留病变往往对放化疗耐药，是肿瘤治疗缓解后复发的根源。

3.1 抗病毒药物联合丁酸盐治疗

抗病毒是EBV感染的首选治疗方法。目前较常用的抗病毒药物为嘌呤核苷类似物，其进入细胞后需在病毒编码的激酶作用下磷酸化，成为活性形式。病毒DNA复制时，有活性的药物可竞争性地结合至病毒DNA链，导致复制链复制终止。然而，在EBV潜伏感染的B细胞淋巴瘤中，病毒编码的激酶不表达，导致肿瘤细胞抵抗药物，疗效不佳^[25]。丁酸盐可促进病毒DNA复制，甚至激活病毒DNA整合，促使EBV感染B细胞从潜伏期转为增殖期，或选择性激活潜伏病毒基因。已有实验表明，丁酸盐联合更昔洛韦治疗有效^[26]。

3.2 细胞免疫治疗

以细胞免疫为基础的免疫治疗是治疗EBV相关恶性肿瘤的重要组成部分，供体来源的EBV特异性细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)输注靶向治疗EBV相关淋巴瘤已出现曙光。EBV-CTL在抑制EBV复制及诱导细胞增殖方面发挥重要作用。通过输注EBV-CTL杀伤过度增殖B细胞，同种异体排斥反应较少，能提高总的免疫反应，从而减少毒性反应发生^[27]。然而，治疗能否成功取决于多种因素，包括不同的EBV免疫原性及患者感染EBV时的免疫状态、病毒载量等。已有证据表明，输注造血干细胞移植受体EBV-CTL，可治愈患有多发性组织损伤的PTLD患者，为治疗EBV相关恶性肿瘤提供了新的可能^[28]。

3.3 其他治疗方法

肿瘤疫苗作为一种治疗性疫苗，并不能预防病原体感染。近年来，随着肿瘤免疫学与分子生物学的发展，EBV肿瘤疫苗取得了很大进展。目前研究发现，使用肽或DNA作为EBV抗原来源的方法可提高内源性或EBV特异性T细胞增殖。有学者应用针对潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)表位抗原的病毒疫苗，成功抑制HL小鼠的肿瘤生长^[29]。还有研究发现，少量EBV增殖性感染细胞，通过释放旁分泌生长因子及血管生成因子可提高EBV永生化细胞的生长。因此，防止增殖性EBV感染，在EBV阳性淋巴瘤的早期阶段可能是有效的，但目前临床上尚无有效的疫苗预防EBV感染，这也是研究者的努力方向。

4 EBV相关淋巴瘤的预后

有研究表明，DLBCL患者中EBV DNA是比EBER更佳的患者总生存期独立预后因素^[30]。Kanakry等^[31]的研究表明，EBV拷贝数在EBV阳性疾病谱中是有用的诊断性标记，甚至在免疫功能低下患者，血浆较外周血单核细胞中更易检测到EBV DNA。Okamoto等^[32]分析了EBER与EBV DNA之间的关系及其对患者预后的影响，结果表明EBER阳性患者的EBV DNA拷贝数较EBER阴性患者明显升高，且EBV DNA可在EBER阴性患者中检测到。EBV DNA拷贝数高者无进展生存期及总生存期显著短于EBV DNA拷贝数低者。EBER阴性患者中，EBV DNA拷贝数高者无进展生存期及总生存期也较短。还有研究表明，肿瘤中高浓度的血清可溶性PD-L1和高表达的PD-L1是NK/T细胞淋巴瘤患者的独立不良预后因素^[33]。多项研究表明，EBV LMP1表达是NHL患者总生存期的不良预后因素，且EBV阳性和LMP1表达可能是NHL发展或进展的重要因素^[34]。

5 结语

综上所述，EBV在人群中感染率很高，特别是在发展中国家。EBV感染与淋巴瘤的许多亚型密切相关，但其在淋巴瘤发生发展中的具体机制尚不明确。临床上需加强对血清EBV DNA的监测，以了解EBV相关淋巴瘤的发生发展。此外，很多研究表明EBV是淋巴瘤患者预后的独立危险因素。因此，对EBV及其相关淋巴瘤的研究很重要，需进一步深入探索，以发现更有效预防或治疗EBV感染的方案，从而提高患者生存率，改善预后。