2018, Vol. 13
2. 南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)重症医学科, 南京 210003;
3. 南京工业大学药学院，南京 211800
2. Department of Intensive Care Unit, Nanjing Second Hospital, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210003, China;
3. School of Pharmaceutical Sciences, Nanjing Technology University, Nanjing 211800, China
鲍曼不动杆菌为非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界中，属于条件致病菌。近年来，鲍曼不动杆菌成为医院内感染的重要病原菌，主要引起呼吸道感染，也可引发菌血症、泌尿系统感染、继发性脑膜炎、手术部位感染、呼吸机相关性肺炎等[1]，且极易形成生物膜。生物膜可屏障机体免疫系统对细菌的攻击或抗菌药物的杀灭作用，能产生生物膜的细菌可引起不同程度的慢性或持续性细菌感染，导致细菌感染能力增强及多重耐药甚至全耐药现象的发生，从而增加了临床抗感染难度[2]。在广谱抗生素大量应用、医源性因素及鲍曼不动杆菌灵活的基因组可塑性和种内异质性等作用下，鲍曼不动杆菌多重耐药现象越来越常见，全耐药菌株越来越多[3]。这些事实充分表明，研究抗生素以外的新的抗菌物质对减轻鲍曼不动杆菌引起的严重感染至关重要。尽管目前科技飞速发展，新的抗生素不断被研发，但研发周期远远赶不上细菌耐药的发展速度，人们开始将目光转向从抗性基因表达等方面来开发新的抗菌策略。例如，研究一些环境因素如酸碱度、金属离子对多重耐药菌的作用，以及将抗菌药物与金属离子相结合来克服细菌对抗生素的耐药现象等。
自古以来，人们就知道金属离子具有一定的药用价值，如《本草纲目》中记载“银屑(碎末)按五脏，定心神，止惊吓，除邪气，久服轻身长年”等。鲍曼不动杆菌是一种条件致病菌，在抗生素筛选及疾病状态下具有耐药机制的多样性和基因组的可塑性。与其他生物一样，鲍曼不动杆菌需要一定的金属离子完成生理功能才能生存，这些金属包括必需金属铁、锌、锰、铜、镁等，基本用作各种细胞代谢过程中的辅助因子。同时，鲍曼不动杆菌易形成生物膜，其毒力大小与生物膜形成息息相关，而生物膜形成又与铁离子和锌离子有一定关系。大多数金属离子在体内的浓度有限，过量有害。即使是必需金属，其过量对细胞也有致命伤害。此外，大量研究证实，一些非必需金属如金、银、铂、钯等及一些金属螯合物(如铁离子螯合物硝酸镓等)对鲍曼不动杆菌也有很强的抑制作用[4-5]。金属离子对细菌的作用是双向的：一方面，细菌需要一定的过渡金属来实现基本的生理功能；另一方面，不同的金属离子可造成不同程度的氧化应激、蛋白质功能障碍、膜损伤等。因此，金属离子对鲍曼不动杆菌作用的利弊目前尚无定论[6]。铁离子和锌离子是人体生理代谢中最重要的金属离子，不同生理状态下其浓度有一定的波动性。对于鲍曼不动杆菌的生长及毒力表达，这两种金属离子同样至关重要；且其他金属由于对机体存在金属毒性等问题应用不多，导致研究不广，因此本文重点阐述铁离子和锌离子对鲍曼不动杆菌的抗菌作用及其对抗菌活性的影响。
1 铁离子对鲍曼不动杆菌的影响 1.1 铁离子对鲍曼不动杆菌生长的影响铁是生命体必需的一种营养元素，参与众多生物代谢过程，如光合作用、呼吸作用、氮固定和生物合成等，在DNA合成、红细胞生成、线粒体生物合成、能量代谢及氧化呼吸链中起非常重要的作用[7]。在自然界有氧条件下，铁主要以三价氧化物或氢氧化物的形式存在，溶解性极低，生物可利用度低，游离的Fe3+浓度一般不超过10-8 mol/L[8]。为了适应在低铁的限制性环境中生长代谢的需要，微生物发展了一系列铁获取机制来适应铁有限的宿主环境[9]。其中，鲍曼不动杆菌分离株具有两种内源性铁载体，具有血红素摄取和亚铁血红素摄取系统的编码潜力[10]。3种铁载体生物合成基因簇包括：①一个直接摄取铁的途径，使Fe2+或血红素与细胞表面受体或转运蛋白直接结合[11]；②一个能量密集型的铁吸收机制，涉及高亲和性螯合铁载体的生成和分泌[12]；③编码铁载体与宿主细胞竞争铁的途径。除生物合成基因外，这些基因簇中还存在许多编码铁输出外排泵的基因，包括在ATP结合盒式转运蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)、主要协助转运蛋白超家族(major facilitator superfamily，MFS)和耐药结节细胞分化家族(resistance-nodulation-division family，RND)中编码铁载体排出的相关基因[13]。当铁离子浓度过高时，其也会显现出一定的金属毒性。
1.2 铁离子对鲍曼不动杆菌的抗菌作用机制在鲍曼不动杆菌中，介导铁离子适应性的主要是RND外排泵系统。RND外排泵通常由染色体基因编码，其结构一般由位于内部细胞质膜中的转运外排蛋白、周质辅助蛋白(membrane fusion protein，MFP；也称为膜融合蛋白)、外膜因子(outer membrane factor，OMF)3部分组成[14]。转运外排蛋白具有识别物质并将其主动转出细胞膜的功能；MFP可使细菌内外膜结合紧密，结构更加稳定；OMF位于细胞外膜，具有孔道蛋白的作用，能产生允许离子渗透的通道，特别是有助于铁离子及来自细胞外环境的小疏水性底物的扩散[15]。鲍曼不动杆菌中最常见的RND家族外排泵包括adeABC、adeIJK、adeFGH，对adeABC外排泵研究得最多。
Modarresi等采用实时定量聚合酶链反应(quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR)，发现在低铁条件下(≤20 μmol/L)，adeABC外排泵中的adeA、adeB和adeC基因表达在鲍曼不动杆菌中增加4倍(P＜0.05)，luxI/R基因的表达水平也增加4倍以上，其所有组分都存在过表达现象。同时还表明，铁对外排泵和生物膜群体感应(quorum sensing，QS)系统有额外调节作用[16]。鲍曼不动杆菌的生长还与表面黏附蛋白Bap的表达有关，Bap与鲍曼不动杆菌的生物膜形成密切相关，其存在促进了生物膜起始阶段的黏附过程，并有助于生物膜的成熟[17]。
然而，在有氧条件下，铁的一些潜在毒性显现出来。研究发现，革兰阴性菌和革兰阳性菌均可吸附Fe3+，并迅速将Fe3+还原为Fe2+，生成的Fe2+通过参与Fenton反应(Fe2++H2O2→Fe3+OH-+·OH)产生羟自由基，其可无选择性地造成细胞膜脂质过氧化、蛋白质损伤和DNA损伤，其中以DNA损伤最为严重[18]。Yeom等[19-20]的研究发现，铁氧还蛋白-NADP还原突变株(fprB)在抗生素处理时比野生型表现出更高的耐受性，过表达fprB将导致细菌对抗生素更敏感(fprB可催化高价铁离子形成Fe2+参与Fenton反应，过表达该还原酶将导致更多Fe2+产生，从而加剧羟自由基产生)。当羟自由基水平过高时，生物分子的严重氧化损伤可直接导致细胞死亡。此外，过多的Fe2+还可通过Haber-Weiss反应催化活性氧(reactive oxygen species，ROS)大量生成，从而对细菌生长产生一定的抑制作用[21]。
ROS是氧自由基及其活性衍生物的总称，也就是细胞呼吸过程中产生的含氧代谢产物及其衍生的活性物质，主要有超氧阴离子(O2·-)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(·OH)3类[22]。细菌胞内的ROS主要由分子氧经呼吸链电子传递产生，在许多生理和病理过程中发挥重要作用。过量ROS引发细胞凋亡的机制可能涉及两个方面：①过量ROS造成细胞广泛性氧化损伤，对脂质、蛋白质、核酸等造成氧化损伤，尤其是对细胞内关键靶点如细胞膜、线粒体膜、DNA等造成结构和功能性的氧化损害，激发细胞启动凋亡程序；②过量的ROS本身作为信号分子，参与调控凋亡信号的启动和转导。损伤发生后，细胞启动相应的损伤修复机制进行修复。如果这种损伤在可修复范围内或非致死突变，细胞会存活；如果损伤超出修复能力，或修复本身机制及致死突变等原因，最终将导致细胞死亡。
1.3 铁离子螯合物对鲍曼不动杆菌的抗菌作用除以上机制外，铁离子的一些螯合物如去铁胺(deferoxamine，DFO)、去铁酮(deferiprone，DFP)、硝酸镓等也对鲍曼不动杆菌生长有一定的影响。DFO主要与Fe3+以1:1比例结合形成铁胺复合物，选择性地与以铁蛋白和含铁血红素形式存在的铁结合；DFP为二齿状铁螯合剂，可与Fe3+以3:1比例结合形成复合物，且DFP能快速穿过细胞膜，清除细胞内的铁；硝酸镓通过与铁离子竞争来限制细菌对铁的摄取和利用，干扰细菌铁代谢途径而抑制细菌生长。
郑淑华等[5]研究表明，DFO和DFP对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)为32和64 μmol/L。DFO和DFP为8 μmol/L时，细菌生长受到一定抑制；DFO>16 μmol/L和DFP>32 μmol/L时，菌液OD600值明显降低，细菌生长抑制明显；DFO>32 μmol/L和DFP>64 μmol/L时，基本无细菌生长。硝酸镓对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的MIC为16 μmol/L。浓度为4 μmol/L时OD600值开始下降，菌株生长受到抑制；>8 μmol/L时，菌液OD600值明显降低，且随着浓度升高，细菌生长受抑更明显；>16 μmol/L时，基本检测不到病原菌存在。
这些现象证实，调整铁离子浓度或改变铁离子螯合物的形式，有可能在临床实际应用中改变鲍曼不动杆菌的多重耐药或全耐药特性，提高临床治疗效果；还提示，在机体病理状况下，内环境的改变、电解质的波动及酸碱平衡的失调均有可能导致鲍曼不动杆菌耐药，因此在使用抗菌药物的同时，调整内环境的稳定一样有利于抗感染药物的有效性。
2 锌离子对鲍曼不动杆菌的影响 2.1 锌离子对鲍曼不动杆菌生长的影响锌是生命代谢中的重要微量金属元素，是多种生物酶类的重要辅基，如碱性磷酸酶、乙醇脱氢酶、氨基肽酶等；它还参与糖类、脂类、蛋白质的合成和降解等重要的新陈代谢过程，在调节细胞增殖、分化和程序性凋亡及在维持细胞膜结构中均起重要作用，在整个生命活动中不可或缺。
锌离子的主要作用与其他金属元素相同，一般作为酶促反应的催化剂对细菌等的生物学或细胞生物学特性产生影响。据统计，300多种酶和1 000多种转录因子需要锌的存在。锌还参与许多胞内生化过程，如促进蛋白质的正确折叠、干涉蛋白质与大分子的相互作用等[23]。此外，锌离子是形成路易斯酸和蛋白质结构的重要辅助因子，存在于一些DNA结合蛋白中(如转录因子等)[24]。据不完全估计，至少有10%的真核蛋白组和6%的大肠埃希菌蛋白组是以与锌离子结合的形式存在的[25]。张留辉等探索了锌对肺炎链球菌的作用，结果显示锌离子浓度对细菌生长有一定的影响。将锌离子浓度从正常培养基的19 μmol/L降至10 μmol/L时，肺炎链球菌的生长最好[26]。
2.2 锌离子对鲍曼不动杆菌的抗菌作用机制锌离子浓度对细菌生长有很大影响。低浓度时，随着浓度升高，其促进作用越来越强；但浓度过高，会对细菌起毒害作用，抑制细菌生长[26]。还有研究发现，锌离子能抑制氨基糖苷类-6-N-乙酰转移酶介导的氨基糖苷类药物乙酰化过程，使得氨基糖苷类药物和锌离子可联合用于治疗多重耐药菌感染[27]。此外，由于碳青霉烯酶中包含许多需锌离子激活的金属酶，锌离子也可与碳青霉烯类抗生素共同作用[28]。
过量的锌会导致非锌结合蛋白的金属错配和产生一定的毒性[25]。锌离子存在两种杀菌机制：首先，锌离子能作为催化活性中心激发水或空气中的氧产生羟自由基及活性氧离子，从而产生氧化应激反应，破坏细菌的繁殖能力，致使细菌死亡；其次，锌离子带正电，当过多的锌离子到达细菌表面时，因细胞膜带有负电荷，锌离子能依靠库伦力牢固地吸附于细胞膜表面，并进一步穿透细胞壁，导致细胞壁破裂，引起细胞质外流，阻碍细菌繁殖，最终导致细菌死亡[29]。
通常由于细胞膜的低渗透性和外排泵的作用，锌离子不能以足够的浓度达到细胞质中发挥作用，要使耐药菌抗性水平显著降低，锌离子浓度需很高。Lin等采用锌离子载体如羟基吡啶硫酮(pyrithione，PT)增加细胞内锌离子浓度。ZnPT(一种刺激细胞内锌离子内化的配合物)的实验结果表明，PT可使高浓度锌离子到达细胞质，有效抑制鲍曼不动杆菌生长。向培养基中加入2 μmol/L和4 μmol/L ZnPT会导致阿米卡星对鲍曼不动杆菌的MIC从16 μg/mL分别降至8和3 μg/mL[27]。
从鲍曼不动杆菌中已鉴定出由ABC转运蛋白和负调节物组成的一个系统，称为Zur，该系统有助于抵制钙网蛋白(calprotectin)的作用。钙网蛋白是一个重要的炎症标记，广泛分布于人体细胞、组织及体液中。它是粒细胞、单核细胞和角质细胞的主要蛋白质。中性粒细胞钙网蛋白分布于溶酶体外的细胞液中，约占细胞总蛋白的5%，是中性粒细胞更新的标记[30]。钙网蛋白在感染部位出现积累现象，而中性粒细胞是鲍曼不动杆菌感染先天性反应的重要组成部分，表明钙网蛋白可能在体内有抵抗鲍曼不动杆菌的作用[31]。锌可通过与钙网蛋白的螯合作用，参与机体防御细菌和真菌感染。
2.3 锌离子联合抗菌药物对鲍曼不动杆菌的抗菌作用活性氧化锌纳米粒子(ZnO nanoparticle，ZnO-NP)与常规抗生素环丙沙星和头孢他啶联合，也有一定抗菌作用。ZnO-NP存在时，两种抗生素的抗菌活性均有所增加。ZnO-NP与抗生素的结合增加了抗生素的吸收，使细菌发生形态学改变，从杆状变为球状，还观察到一些细菌丝状现象。从中可以得到一些启发，将抗生素与金属离子结合可抑制鲍曼不动杆菌的生长及繁殖[32]。
3 其他金属对鲍曼不动杆菌的影响除研究较多的铁离子和锌离子外，铜、锰等离子也可通过与钙网蛋白结合等机制来抑制鲍曼不动杆菌的活性。铜离子和银离子有很强的体外根除铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌的效果，对医院内感染的控制、现场消毒等具有重大意义；且铜离子和银离子的组合对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌表现出协同作用，而对嗜麦芽窄食单胞菌表现出拮抗作用[33]。Vaidya等[4]研究表明，铜离子对鲍曼不动杆菌的最低杀菌浓度和MIC为15.62 mg/L，银离子对鲍曼不动杆菌的MIC为3.90 mg/L，最低杀菌浓度为7.81 mg/L。当铜离子和银离子组合的混合浓度达500 mg/L时，鲍曼不动杆菌抑菌圈大小为16~20 mm。此外，随着材料化学的发展，这些金属在纳米水平得到广泛研究，添加这些金属纳米离子的涂层已被广泛应用，且均具有较好的杀菌作用[34-35]。
4 结语鲍曼不动杆菌耐药现象越来越严重，抗菌药物的研发速度难以赶上细菌进化的变异速度，人们越来越关注抗菌药物以外的抗菌物质的研究[36]。金属离子作为一种重要的生理调节物质，以不同形式，通过与一系列酶的协同作用，可调控外排泵功能，影响生物膜形成并改变其黏附性，从而影响抗菌药物的活性，给抗菌物质的研究带来启发。但目前研究多关注耐药情况下的细菌内在生理改变，很少关注铁、锌等金属离子本身对细菌耐药的影响及这些离子对抗菌药物活性的影响和对细菌生物学行为的反向影响。因此，深入研究金属离子在耐药基因形成、蛋白表达及生物学行为中的关联，尤其是不同生理条件下金属离子及其螯合物的变化对抗菌药物活性的影响将有利于提升抗菌效果和临床疗效及控制多重耐药菌[37]，也为抗菌药物改造、新型抗菌涂层医疗器械的研发指引了新的方向。
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