2020, Vol. 15
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)已成为一种越来越具有侵袭性和流行性的病原菌。随着广谱抗生素的广泛使用，MRSA的检出率越来越高。因为该菌对环境有较强的适应性，所以容易在医院内传播流行，目前已成为医院内常见的革兰阳性菌之一，甚至在一些医院引起暴发流行[1]。由于染色体介导、基因表达调控和主动外排系统等原因，MRSA具有多重耐药特性，其仅对万古霉素等少数抗生素敏感。但是随着万古霉素的使用增加，通过质粒转移获得的耐药情况逐渐增多，这使得有关MRSA对万古霉素中介或耐药的报道也逐渐增多[2]，故传统抗生素以外的新型策略对控制其感染和传播也显得尤为重要，本文就此方面进行归纳及总结。
1 生物制剂的研发 1.1 针对免疫逃逸提出的治疗策略以及相关制剂的研发 1.1.1 MRSA的免疫逃逸机制MRSA的发病由大量表面相关蛋白、碳水化合物结构和分泌因子介导，这些因子能够抑制补体活性、抑制抗体功能、裂解宿主细胞，并在亚溶浓度下发挥毒性作用[3]。这些毒力因子有助于MRSA对抗宿主的天然免疫应答和适应性免疫应答。
MRSA具有高效的免疫逃避策略，已有研究表明MRSA是一种典型的细胞外病原体，但能够在吞噬细胞内存活[4]。其一旦进入中性粒细胞，就能改变其转录谱，上调许多分泌因子(如溶血素和白细胞介素)以应对中性粒细胞衍生的抗微生物成分，这可以促进细菌存活[5]。最近的研究也证明CA-MRSA菌株利用双组分成孔杀白细胞素AB(LukAB)和酚溶性调控蛋白(phenol-soluble modulin, PSM) α而生存以及逃避中性粒细胞、单核细胞的杀伤[6]。
LukAB是由MRSA产生的细胞毒力因子，其中一个重要组成部分就是双组分成孔的白细胞素，白细胞素由2个亚基组成，它们的齐聚能形成溶解目标细胞的跨膜孔。其对中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的杀死作用已被证实[7]。此外，还有研究表明LukAB能介导并杀死树突细胞，损害树突细胞介导的CD4+ T细胞活化，阻碍适应性免疫反应，从而造成持久和反复的MRSA感染[8]。
PSM由金黄色葡萄球菌菌株中核心基因组编码[9]，其有3种形式，即PSM α、PSM β和PSM γ; 7个分型: PSM α1~4、PSM β1~2及金黄色葡萄球菌δ-毒素相关PSM α。其中PSM α比PSM β具有更大的细胞毒性。特别是PSM α3毒性最为剧烈。PSM α拥有溶解人类各种细胞的能力，包括白细胞和红细胞。有趣的是，PSM α不仅可以溶解中性粒细胞，还可以募集和激活裂解前的中性粒细胞[10]。由此可见，其一方面可诱导免疫细胞进行补充，另一方面杀死免疫细胞达到免疫逃逸目的。PSM的另一作用是帮助金黄色葡萄球菌在被白细胞吞噬后逃逸。在中性粒细胞中加入1%的人血清后，发现这种细菌上清液或纯化的PSM不能激活、吸引或溶解中性粒细胞。PSM抑制作用与血清中的脂蛋白有关，血清中的脂蛋白可以隔离PSM与agr群体感应系统的组成，以减少生产促进炎症活动的PSM。基于这些数据推测，PSM更有可能在细胞内而非细胞外发挥作用[11]。
1.1.2 疫苗及中和性抗体的研发由于金黄色葡萄球菌发病机制复杂，目前针对MRSA免疫逃逸机制的治疗策略之一就是使用疫苗为基础的主动免疫治疗和使用抗体为基础的被动免疫治疗。由于金黄色葡萄球菌拥有大量的细胞外因子，因此集中在单一抗原上的疫苗或者抗体不太可能会削弱细菌的致病力。所以目前不管是疫苗还是抗体的研制都面临一定的困难，一代疫苗和抗体研制失败的主要原因之一就是以金黄色葡萄球菌中的一些表面蛋白作为单价疫苗和抗体的靶点[12]。针对一代疫苗和抗体的不足，Dutta等[13]使用了一种鸡尾酒疗法，即多价疫苗的运用，为后来疫苗和抗体的研发提供了一个新的思路。
针对细菌表面成分开发的疫苗研究：Ohsawa等[14]使用经碱性处理去乙酰化的金黄色葡萄球菌细胞壁免疫小鼠，然后从感染小鼠模型产生的22种抗体中筛选最具保护性的单克隆抗体ZBIA5H。结果发现ZBIA5H疗效最好，其表位是革兰阳性细菌细胞壁的主要成分，它的结合可能是通过一种尚不明确的信号通路调节金黄色葡萄球菌的细胞生理并减弱其毒性。因ZBIA5H表位抗原性较弱，所以ZBIA5H表位将是一个很好的候选疫苗。Haghighat等[15]使用重组青霉素结合蛋白2a(penicillin binding protein 2a，PBP2a)免疫小鼠，检测血清中IgG1、IgG2a、IgG2b亚型抗体水平，结果明显高于对照组。与对照组相比，免疫小鼠血清的吞噬细胞活性显著增加; 此外，与对照组相比，免疫组小鼠经腹腔注射MRSA后的寿命得到延长。这些结果表明PBP2a有可能作为控制MRSA感染的候选疫苗。Majelan等[16]评估葡萄球菌保守抗原家族(staphylococcal conserved antigen family，ScaF)的一个新成员作为诱导细胞和体液免疫产生细胞因子的有效性，结果与对照组相比，r-ScaF联合佐剂主动免疫可诱导IFN-γ和IL-17以及IgG2a的数量增加，降低感染小鼠的死亡率，降低相关脏器内细菌载量，所以r-ScaF蛋白也被认为是预防性多价疫苗候选的重要组成部分。
针对抗细菌毒素的中和抗体开发：Tran等[17]将减毒α-溶血素HlaH35L/ H48L、杀白细胞毒素(Panton-Valentine leukocidin，PVL) LukS-PVT28F /K97A/S209A和LukF-PVK102A的中和抗体注射到感染MRSA的兔子模型体内，结果发现其对兔子产生了100%的免疫保护，不仅中和了溶血素和PVL，还中和了USA300(为美国MRSA)和其他流行MRSA克隆产生的其他相关毒素。
由于针对单个金黄色葡萄球菌表面抗原的抗体制剂疗效欠佳，一些临床前项目设计都将研究重点集中在针对不同抗原的抗体组合或多价制剂上。Dutta等[13]使用一种鸡尾酒式单克隆抗体，它由针对SAg蛋白和葡萄球菌肠毒素B (SEB) 2种毒力因子的抗体组成。研究证实该单克隆抗体可中和毒素，为宿主提供保护，且具有限制SEB因地理变化而出现变异的潜能[18]。
1.2 针对细菌基因调控提出的反义核苷酸治疗策略及相关制剂研发反义寡核苷酸是一类通过特定序列与靶基因DNA或mRNA特异结合而抑制该基因表达，以达到在基因水平产生调控作用的分子药物。目前反义核苷酸技术是针对多重耐药菌株引起的感染性疾病很有前途的治疗方法。其关键点就是寻求有效靶标，针对不同的靶标设计出不同的分子药物。
有研究[19-20]将ftsZ mRNA作为开发反义抗生素的一个靶点，其将2个反义肽核酸(peptide nucleic acids，PNA)结合到1个可以穿透细胞的肽上，用于抑制MRSA的生长。结果显示PNA1和PNA2可引起浓度依赖性生长抑制，具有杀菌作用。研究结果表明，PNA对细菌生长和细胞活力的影响是通过下调甚至敲除ftsZ基因表达来实现的。这突出了ftsZ作为开发治疗MRSA感染的新型反义抗菌剂的前景。
Meng等[21]发现，在mecA mRNA编码区域中存在一个对反义抑制特别敏感的靶序列(854~871 nt)，经抗mecA的反义PS-ODN04寡核苷酸序列处理后的MRSA01和MRSE01临床菌株对现有的β-内酰胺类抗生素出现敏感反应。
Abushahba等[22]发现，rpoA基因也是一种潜在的反义疗法靶点。其设计了一种与HIV-TAT细胞穿透肽共价结合的肽核酸，其靶向细菌基因转录所需的RNA聚合酶α亚基基因(rpoA)。研究结果显示，抗rpoA结构物在体内外均对细菌生长产生抑制作用。
还有研究证实[23-24]，M2b巨噬细胞能增加亚急性烧伤患者对MRSA所致败血症的易感性，利用将小鼠CCL1反义寡脱氧核苷酸作为小鼠M2b巨噬细胞的特异性极化剂的方法，可控制严重烧伤小鼠的某些机会性感染。
Da等[25]研究开发了靶向agrA mRNA的3k肽结合锁相核酸(peptide locked nucleic acids，PLNA)，抑制附属基因调节子(accessory gene regulator，agr)活性，从而抑制CA-MRSA的致病性。研究中发现，PLNA在体内实验中具有保护作用，即PLNA34在USA300 LAC株中表现出较强的抑制agrA和效应分子RNAIII(包括α-溶血素Hla、PSM α、PSM β和PVL)表达的能力。经过PLNA34处理的细菌上清液，溶血活性显著降低，溶解和吸收中性粒细胞的能力也显著降低。
虽然反义核苷酸技术是抗多重耐药菌株所致感染性疾病的一种很有前途的治疗策略，但这些“反义抗生素”的细胞摄取和转染效率低下，阻碍了反义RNA治疗的发展。所以必须要有合适的载体，才能取得很好的疗效。Zhang等[26]运用DNA纳米结构(tetrahedral DNA nanostructure，TDN)作为反义寡核苷酸的传递载体。通过TDN将针对特定基因(ftsZ)的反义肽核酸(antisense peptide nucleic acids，asPNA)高效转运至MRSA细胞中，并以依赖于asPNA浓度的方式成功抑制了ftsZ的表达。Chen等[27]也分析LF2000/ODN纳米颗粒靶向RNA聚合酶原rpoD的细胞摄取特性，发现受试菌生长明显减慢，rpoD转录受到抑制。该研究为进一步研究反义抗生素的给药系统提供了基础。
2 新型策略药物的研发 2.1 基于基因挖掘技术而产生的新抗生素 2.1.1 从放线菌、真菌等发现的天然抗生素一项基因组挖掘实验表明，海洋沉积物来源的放线菌菌株Saccharothrix sp. 10-10有可能产生类似于四环素的化合物。通过对该菌株培养物的进一步化学研究，鉴定出了两种抗生素，包括四环素类似物(Tcm X)和托马霉素(tomaymycin)的衍生物oxotomaymycin，其对MRSA有一定的抗菌活性[28]。一项以基因组挖掘为基础的研究，通过对一种植物病原真菌Bipolaris sorokiniana 11134的基因组序列分析后发现，一种新的氯代化合物对MRSA有明显活性。该研究发现聚酮基因簇与一种能编码卤代聚酮的黄素依赖卤素酶相邻。对其基因编码产物进行引导分离和纯化后，找到了5种含氯天然产物以及其他7种铬酮和黄酮。同时，鉴定结果显示，其中2个氯代化合物和4个铬酮是新的化合物。通过对其结构进行表征比较后发现，其中1种氯代化合物对MRSA具有明显活性[29]。
2.1.2 从细菌自身寻找安全有效的抗菌物质有研究使用基因组挖掘技术发现，大肠埃希菌BL21(DE3)产生的新糖蛋白亚布兰辛对MRSA具有抗菌活性。研究过程中，对比50个假定的糖原蛋白生物合成基因簇，选择其中6个具有明显特征的糖原蛋白基因簇进行研究。通过在DE3中进行两轮即插即用的通路重构和表达，对产生的新糖蛋白进行结构表征对比，发现其中最具特征的成员亚布兰辛对MRSA具有抗菌活性[30]。此外基于细菌感染的异源性原理，Bednarska等[31]从细菌基因组无偏倚体外筛选聚集肽序列，鉴定出几种对MRSA有很强杀菌能力的肽段。同时测试了蛋白聚集的细胞毒性，发现其可在不影响哺乳动物宿主的情况下靶向致病菌，多肽可进入细胞质并在其中积累，导致细菌多肽的聚集，从而明显减轻MRSA感染。
2.2 从细菌族群出发，基于群体感应的治疗策略研发药物由于社会生物学的发展，20世纪90年代提出了群体感应(quorum sensing，QS)概念。QS为一调控系统，其中包括细菌能自发产生、释放一些特定的信号分子并能感知其浓度变化，从而调节微生物群体行为。细菌QS参与调节病原繁殖能力、致病力等多种生物学功能。针对QS系统功能的研究发现，QS系统突变可大大减少病原体的毒力[32-34]，针对这一发现，产生了使用QS抑制剂控制感染的策略。
由于RNAIII抑制肽(RNA inhibitory peptides，RIP)可通过抑制QS来减少生物膜的形成和毒素的产生，故有研究使用新型RIP衍生物FS10联合替加环素应用于伤口感染MRSA的动物模型，评价其体外活性及体内疗效。结果发现局部使用FS10和体内注射替加环素对伤口感染MRSA小鼠的治疗效果十分有效[35]。此外从海洋细菌中分离出的一种名为Solonamide B的环，即光敏耐卤菌，它能显著降低附属基因调节子QS系统的效应分子RNAIII的表达。研究证实Solonamide B不仅可干扰金黄色葡萄球菌自诱导肽(Saureus self-induced peptide，AIP)与附属基因调节子双组分系统的传感器组氨酸激酶的结合，还可以显著降低菌株USA300溶血素的活性，可使感染USA300菌株的上清液对人中性粒细胞和兔红细胞的毒性降低80%[36]。
除以上针对抑制RNAⅢ表达的机制而研发的药物外，还有针对QS的抑制剂，如一种针对MRSA QS信号合成的抑制剂氨甲酸。其在转录水平上可抑制金黄色葡萄球菌agr系统的表达，在蛋白水平上阻止Hla的产生。其特异性主要是抑制agr群体感应系统[37]，这使得氨甲酸有望成为抗MRSA的治疗药物。还有从青霉固相培养中分离的多羟基蒽醌-羟基大黄素[38]，其通过agr等位基因阻止agr信号，直接与agr操纵子编码的反应调节剂AgrA结合而抑制QS，阻止AgrA与Agr P2启动子的相互作用。还有巴西胡椒[39]也可以作为一种潜在的QS抑制剂。
2.3 新型治疗策略下的产物——抗生素与抗体结合物鉴于MRSA的免疫逃逸和胞内存活特性，引入了抗生素-抗体结合物的治疗策略。抗生素-抗体结合物的作用主要是针对细胞内的细菌，通过抗体介导，促进吞噬细胞摄取并在吞噬细胞内由抗生素杀死吞噬细胞内的细菌。Lehar等[40]使用一种抗体-万古霉素结合物，有效杀死细胞内金黄色葡萄球菌。该抗体-抗生素结合物在治疗菌血症方面优于万古霉素，为细胞内金黄色葡萄球菌侵袭性感染提供了直接证据。基于抗体-抗生素结合的概念，目前一种新药DSTA4637S已注册，正在进行一期临床试验[41]。
3 传统中草药中药的一些植物成分已被证实在浮游微生物或生物膜或两者中均表现出复杂的活性。中药的杀菌机制可能为以下几方面：①含有病原微生物最基本的生存因素抑制剂[42]; ②含具有活性的病原体微生物酶[43-44]; ③包含或能产生稳定的防腐剂(如过氧化氢和甲基乙二醛)[45-46]; ④含有活性化合物(如抗菌肽生物碱)[47-48]。在生物膜水平，这些中药成分可介入细菌所有的形成阶段并起效，包括浮游阶段、与表面的初始黏附和微菌落形成阶段，同时对抑制生物膜形成关键基因的表达起促进作用[49]。此外还可以作为QS抑制剂[50-51]，影响微生物生物膜的形成而达到抑制微生物黏附[52]或覆盖，并减少毒性物质产生[53]，从而提高根除细菌的能力。
中药可通过其抗生物膜活性来对抗耐药菌株，因为生物膜的形成会使细菌产生耐药性[54]。例如，药用植物Duabanga grandflora已经被证明可通过抑制MRSA生物膜的形成而减少其在细胞表面的黏附，降低PBP2a水平[55]，而PBP2a则是由mec编码的一种促MRSA耐药的蛋白。此外，天然衍生材料可能含有一些多药外排泵抑制剂，这些抑制剂可阻止多重耐药和广泛耐药的金黄色葡萄球菌抵抗抗生素。自然衍生的材料也可用来逆转微生物对抗生素的耐药性[56]。Wu等[57]发现，金缕梅提取物可减少MRSA中右旋糖酐依赖的聚集和生物膜的形成，此外转录组分析还显示，羊草水提物也能显著下调与生物膜形成和碳水化合物代谢相关的基因表达，其水提物可在体内抑制MRSA的侵袭力和致病性。
4 结语MRSA感染很少被常规的抗菌疗法完全治愈。更令人担忧的是，在肠杆菌科中已经发现了多黏菌素耐药基因的水平转移，通过这种转移使得MRSA对现有抗生素的耐药性可能会迅速蔓延。因此必须探寻新的治疗策略，免疫、基因层面的反义核苷酸治疗、细菌QS及抗体-抗生素结合治疗均是比较有潜力的治疗方法。
基于免疫治疗的生物制剂有望减少严重侵袭感染性疾病(如肺炎和菌血症)的发病率和病死率，可用作抗生素的辅助剂。这种辅助治疗可以通过加强宿主天然和适应性免疫防御途径来提高抗生素的效力。疫苗制剂适用于预防治疗，但对于急性护理患者以及免疫抑制和免疫衰老的人群，抗体制剂比较适用。但个别患者长期使用基于疫苗和抗体的生物制剂可能会降低对病原体的敏感性，同时可能还会导致遗传“逃逸”变异的出现，如抗原漂移，甚至促进逃避这类疫苗和抗体的新变异分支出现。这个问题无法回避，抗体-抗生素结合治疗策略也面临同样的问题。尽管如此。目前上述治疗策略已极大缓解了抗生素耐药的困境。
基因层面的反义核苷酸治疗是很有前途的治疗策略，但是目前技术仍不成熟，其靶序列的精确寻找及其安全性仍有待验证。此外这些“反义抗生素”的细胞摄取和转染效率低下，所以必须要有合适的载体，才能取得很好的疗效，这也阻碍了反义RNA治疗的发展。
针对细菌QS提出的治疗策略也比较有前景，但其只能抑制细菌而不能根除，必须与其他治疗策略相结合而提高治疗效率。
关于传统中草药，虽然大多数的伦理医学治疗和补救措施还有待验证，需要更多的证据来支持它们的现代应用，但目前临床上已证实这些传统中草药在抗MRSA感染时显示出明确疗效。感染是微生物与宿主免疫系统相互作用的结果，在应用抗生素治疗的同时，也应使用一些增强患者免疫力的制剂，或中西医结合治疗，减少抗生素使用，从而减少抗生素耐药性的产生。
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