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  微生物与感染  2020, Vol. 15 Issue (1): 3-6      DOI: 10.3969/j.issn.1673-6184.2020.01.001
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冠状病毒的致病性及防控
闻玉梅     
复旦大学上海医学院基础医学院教育部、卫健委、医科院医学分子病毒学重点实验室,上海 200032
摘要:近50年来,新的冠状病毒不断出现,引起人类及动物的各种疾病。近期,在武汉肺炎患者中分离到新的冠状病毒。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)认为,中国在短期内即初步鉴定出新病原,且采取了有效管控措施,显示了科学家的科技实力及政府对突发新现传染病的处置能力。本文简要介绍了近年来新出现的冠状病毒并提出防控建议。
关键词新冠状病毒    肺炎    防控    
Pathogenicity, prevention and control of coronaviruses
WEN Yumei     
Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), School of Basic Medical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University Shanghai 200032, China
Abstract: New coronaviruses causing human and/or animal diseases have continuously appeared in the last 50 years. Recently, a new coronavirus isolated from patients with unknown pathogen pneumonia in Wuhan has been sequenced. The World Health Organization state that "Preliminary identification of a novel virus in a short period of time is a notable achievement and demonstrates China's increased capacity to manage new outbreaks." This article briefly introduces the emerged new coronaviruses and makes suggestions for preventing and managing the outbreak of emerging coronaviruses or other viral diseases.
Keywords: New coronavirus    Pneumonia    Prevention and control    

近50年来,新的冠状病毒不断出现,在人类及动物中引起各种疾病[1]。2019年12月,新的冠状病毒在武汉不明原因肺炎患者中被分离[2]。2020年1月12日,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)将此病毒命名为2019 novel coronavirus (2019-nCoV)[3]。截至1月31日24时,全国33个省区累计报告2019-nCoV确诊病例11 821例,已治愈243例,死亡259例,疑似病例17 988例。另有19个国家发生确诊病例101例。同日, WHO宣布2019-nCoV疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”(public health emergency of international concern,PHEIC)[4]

为了有效地防控2019-nCoV的疫情,中华人民共和国国家卫生健康委员会公告(2020年第1号) (http://www.gov.cn/xinwen/2020-01/21/content5471158.htm ):①将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施;②将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的检疫传染病管理。自2020年1月23日10时起,武汉市城市公交、地铁、轮渡、长途客运暂停运营,机场、火车站离汉通道暂时关闭。WHO认为,中国政府对突发新现传染性疾病有强大的处置能力,并发布了如何应对新型冠状病毒的指南(2020-1-10),包括对患者的监控、标本的检测、治疗、医疗部门的感染控制、物资的准备、与公众的沟通等[5]

本文简要介绍有关冠状病毒的主要特性,并提出相关建议。

1 特性

冠状病毒科(Coronaviridae)属于套式病毒目(Nidovirales),其基因组是一条完整的正链单链RNA,长约30 kb,是RNA病毒中基因组较大的核酸链。基因组前20 kb为1a/b基因,通过核糖体移码可表达复制酶及多个非结构蛋白,后10 kb编码结构蛋白和一些辅助蛋白(accessory proteins),在病毒表达的复制转录酶大蛋白中具有多种独特或不寻常的酶活性。病毒的每一个基因前均有调控序列及形成亚基因组RNA表达相应蛋白所必需的结构。病毒有4种结构蛋白,即棘突(spike,S)蛋白、膜(membrane,M)蛋白、包膜(envelope,E)蛋白和核衣壳(nucleocapsid)蛋白。冠状病毒的核衣壳为螺旋对称形,主要见于负链RNA病毒中,在正链RNA病毒中很少见。S蛋白是三聚体的糖蛋白,为Ⅰ类病毒膜融合蛋白,是病毒与宿主受体结合的蛋白,为决定入侵宿主细胞的关键蛋白。不同的冠状病毒有不同的受体。大多数S蛋白会被宿主的furin蛋白酶裂解形成S1与S2多肽,S1与宿主受体结合,而S2则是形成皇冠状突起的茎部。M蛋白是病毒体中含量最多的蛋白,一方面可保持病毒的完整形态,另一方面可与N蛋白连接;E蛋白含量不多,参与病毒装配及释放。有意义的是在一些冠状病毒如严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)中,发现E蛋白的离子通道与致病相关[6]。N蛋白的N端与C端均可与病毒RNA结合,包装后与包膜组成病毒体[6-7]

冠状病毒科根据其基因组结构及系统发生学分析,可分为甲型(alpha-coronavirus), 乙型(beta-coronavirus), 丙型(gamma-coronavirus)和丁型冠状病毒(delta-coronavirus)4个属。甲型和乙型冠状病毒可感染哺乳类动物,而丙型和丁型冠状病毒主要感染鸟类,少数也可感染哺乳类动物。甲型和乙型冠状病毒在人群中主要引起呼吸道感染,动物中引起肠道感染。

由于冠状病毒的基因组大而复杂,其转录过程也较复杂,各种冠状病毒的不同基因组可在其非编码区分别发生不同的变异,从而改变其调控功能;编码区又可编码不同的功能蛋白;加上RNA病毒复制缺少校正(proof reading)过程,在自然界与动物体内复制过程中发生重组与变异的机会更高,因此可能出现新的或再现的冠状病毒株。

2 致病性

冠状病毒原来主要在动物引起呼吸道和肠道感染,在免疫力低下人群中发生一些不严重的感染。直到2002—2003年,我国香港、广东地区突然出现SARS,冠状病毒的人-人间传播才引起了全球的关注。在8 098患者中,774例死亡(病死率9%),由此,冠状病毒与其相关疾病成为重要的公共卫生问题。但在SARS被控制后,4种冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoV-HKU1)仅在人群中引起15%~30%散在的呼吸道感染,不引起重要疾病,或仅在婴儿及老年人中引起严重的呼吸道感染,也没有在人群中继续流行而构成威胁。人们陆续在蝙蝠及一些动物中发现冠状病毒存在,这些动物表现为无症状带毒。

SARS-CoV主要感染肺上皮细胞。也可进入巨噬细胞及树突细胞,诱生促炎症细胞因子的产生而致病;但在这类细胞中并不能完成完整的复制周期,属流产型感染,不会产生完整的病毒。研究发现,在SARS患者血清中细胞因子及趋化因子均升高,但是对于SARS-CoV造成肺组织严重病变的具体机制仍不明确。

在SARS-CoV暴发流行10年后,2012年,中东地区又出现了一种高致病性冠状病毒——中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)。第1例患者是沙特男性,61岁,临床表现为肺炎及急性肾损伤。此后连续出现了1 542例患者,其中544名患者死亡(病死率35%)。2015年韩国出现小范围的MERS-CoV暴发,涉及180例患者,造成36人死亡(病死率20%),这是继中东暴发感染后,首次出现人-人间直接传播,患者多数是为其提供医疗服务的医护人员。我国出现过自韩国回国的1例MERS-CoV患者,与其密切接触者中也有2例发病,尽管病情不严重,但日益增多的人员往来可能带来外来感染的威胁不可低估。由于早期感染MERS-CoV的患者病死率高达约50%,曾预计MERS-CoV可能会引起严重的全球暴发,但2013年仅有散发病例。2014年则出现了MERS-CoV感染高峰,发现855名病例,其中333人死亡(病死率39%)。虽然一开始认为是病毒发生了变异,增强了人-人间的传播,但经后续仔细分析,发现病例数增多是由于诊断技术的提高和疫情报告体系的改善[8]

MERS-CoV在不同种骆驼中的传播完全不同,中东单峰骆驼(dromedary camels)是重要传播源,而欧洲、美洲及蒙古的骆驼均不感染。不同中东国家骆驼血清中MERS-CoV抗体的检测结果分别为14%~100%。回顾性血清学检查发现,早在1993年,沙特骆驼的血清中已存在MERS-CoV抗体,而在2012年之前人血清中则无此抗体,提示人类的MERS-CoV感染为近期发生。10 009名沙特人群血清检测结果显示仅0.15%为MERS-CoV抗体阳性,但与骆驼接触者的阳性率则提高了15~23倍,证明在MERS-CoV感染中的职业暴露风险很大。

病毒学研究揭示,SARS-CoV的受体是血管紧张素转换酶2 (angiotensin-converting enzyme 2,ACE2),病毒主要感染有纤毛的支气管上皮细胞和人肺Ⅱ型上皮细胞。而MERS-CoV的受体为二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4,DPP4;又名CD26),病毒主要感染无纤毛的支气管上皮细胞和人肺Ⅱ型上皮细胞。已知S蛋白的S1多肽与受体结合,但是不同冠状病毒的结合表位不同,有的在S1的N端,有的在C端。受体及其与S蛋白相互作用的发现,有助于开发相应的药物或预防制剂[9]

鼠冠状病毒作为一种动物模型,常被用于研究病毒的复制和致病性。最近应用SARS-CoV E蛋白缺失毒株在细胞中的研究显示,病毒的E蛋白致病机制包括内质网应激反应、未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)及细胞凋亡。此外,E蛋白还可激活炎性小体引起病理改变[6]。冠状病毒的复制是一个复杂的过程,可参阅相关文献[10]

3 宿主

冠状病毒有十分广泛的宿主种类,其中最受关注的是蝙蝠。迄今为止,在蝙蝠中经鉴定已有200余种新冠状病毒。对蝙蝠的病毒组学研究发现,其中35%是冠状病毒[11]。虽然果子狸作为SARS-CoV传播的中介动物,由蝙蝠传给人已被认可,但对于MERS-CoV则较难解释由蝙蝠传给人,还需要了解其“跳出”(spill over)蝙蝠的机制。2019-nCoV与蝙蝠冠状病毒有较高的同源性,但与SARS-CoV仍有明显的区别,其中间宿主仍有待于进一步确定[2]。此外,除人以外的许多动物,如鼠、猫、犬、马、猪、牛等,均有分别感染相应冠状病毒的可能,引发的疾病也有所不同,可涉及呼吸道、消化道,甚至神经系统。由于冠状病毒广泛存在于野生及家畜动物中,故可通过不同机制进行跨种传播[12]

4 建议

冠状病毒基因组具有潜在突发感染及流行的特点,是属于平时无声息、流行才被关注的病毒。其不仅可以感染多种动物与人,还具有入侵多种细胞的功能。随着现代生活方式的改变以及全球化的发展,预计今后还会不断出现新、老冠状病毒流行的情况。针对此次2019-nCoV出现的特点,本人提出下列个人的思考和建议。

4.1 高度重视冠状病毒

在我国已建立前哨医院及病原体监测站/网的基础上,建议高度重视冠状病毒,在兽医、人医等领域设立对冠状病毒的实时检测及分析,关注病毒S和E蛋白的变异。

4.2 加强抗病毒药物与多功能疫苗的研发

目前病毒病已占现有传染病的3/4,建议进一步支持病毒致病机制的基础研究,打通基础、临床、预防医学的界限,支持对包括冠状病毒在内的新型、广谱抗病毒药物与多功能疫苗(如针对突发传染病应激类疫苗)的研发。

4.3 创建病毒流行病学分学科

在有基础的单位创建病毒流行病学分学科。对多种病毒病的流行病学,从其共性(呼吸道、消化道、神经系统感染,血源及性传播等)进行较为长期的调研,建立大数据库,发挥高校及研究所的作用,提升对各种疫情科学分析的基础研究水平,并在实际中予以考核。

4.4 加强对传播途径的干预

加强对传播途径的干预,鉴于约75%病毒病是由动物传给人类,应加强对传播途径的干预。在加强人与动物疫情的联动外,在大中城市,不仅要对屠宰鸡、鸭等进行管制,更要加强对涉及动物市场的卫生检查与监督管理,杜绝野生动物交易,注意灭鼠等。

4.5 加强科普教育

病毒复制快,病情发展快,且造成的危害严重。要大力开展有关防治病毒病的科普教育,提高人民应对突发传染病的认识,杜绝误传、误导。

参考文献
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闻玉梅
WEN Yumei
冠状病毒的致病性及防控
Pathogenicity, prevention and control of coronaviruses
微生物与感染, 2020, 15(1): 3-6.
Journal of Microbes and Infections, 2020, 15(1): 3-6.
通信作者
闻玉梅
E-mail:ymwen@shmu.edu.cn

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