2020, Vol. 15
鼠疫(plague)是由鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis，Y. pestis)(简称鼠疫菌)引起的一种烈性传染病，属国际检疫传染病，也是我国法定传染病中的甲类传染病。鼠疫为自然疫源性传染病，原发于啮齿动物(鼠间鼠疫)，并能引起人间流行(人间鼠疫，简称鼠疫)。鼠疫的传染源主要是啮齿动物，传播媒介主要是鼠蚤。人间鼠疫包括腺鼠疫、败血型鼠疫及肺鼠疫3种形式。腺鼠疫由经感染的鼠蚤叮咬而发病，如未及时治疗会引起败血型鼠疫及继发性肺鼠疫，肺鼠疫可通过气溶胶在人与人之间传播，引起原发性肺鼠疫的流行。抗生素能有效治疗腺鼠疫，但由于肺鼠疫和败血型鼠疫病情进展迅速，即使使用抗生素，患者仍有较高的病死率。历史上3次鼠疫大流行中有近2亿感染者死亡。现在人间鼠疫已不多见，但鼠间鼠疫还很猖獗[1]。世界范围内鼠疫自然疫源地并未缩小，加上经济差异造成各国卫生条件参差不齐，因此不能排除局部地区暴发鼠疫的可能性[2]。2017年，非洲马达加斯加暴发了严重鼠疫疫情，8月1日—11月26日共感染2 417人，77%为肺鼠疫[3-4]。
鼠疫菌具有内在遗传可塑性[5]，可以获得耐药性[6-11]，也可作为一种致死性生物武器，其危害性不可估量[12-14]。
我国于1954年从苏联引进鼠疫减毒活疫苗，经皮下注射免疫。但由于不良反应严重，于1960年起改为皮上划痕接种，一直沿用至今。该疫苗在鼠疫的预防控制中发挥了重要作用，但皮上划痕接种操作复杂，不能准确定量。而且紧急状况下暴露的高危人群可能会服用抗生素进行预防性治疗，如果此时给予活疫苗接种，很可能造成接种无效。所以现用活疫苗可能无法满足紧急状态下高危人群实施预防的需要。因此，需要研制安全、有效的鼠疫疫苗。
本文就鼠疫灭活疫苗、减毒活疫苗、活载体疫苗、亚单位疫苗和DNA疫苗的研究进展进行论述。
1 灭活疫苗鼠疫全菌体灭活疫苗为美国从1942年开始生产﹝killed plague vaccine(USP)﹞，即由鼠疫菌195/P强毒株经甲醛灭活处理制备而成。该疫苗有效性的间接证据是在越南战争中预防了美军士兵腺鼠疫的发生[15]。但该灭活疫苗不良反应较大，而且对肺鼠疫无预防作用[16]，1999年美国停用了该疫苗[17]。
Baca-Estrada等将全菌体灭活疫苗与脂质体配伍后经鼻腔免疫小鼠，并与单纯的全菌体灭活疫苗进行比较，结果显示新疫苗能显著提高肺部的黏膜免疫应答，脾脏淋巴细胞的抗原特异性增殖反应和γ干扰素(interferon γ，IFN-γ)分泌细胞均有显著增加。新疫苗对经鼻腔攻击的免疫小鼠具有明显的保护作用[18]。
2 减毒活疫苗1929年Girard和Robic在马达加斯加从一名鼠疫患者分离到一株鼠疫菌，在16~20 ℃中传代培养5年后获得减毒EV株。1936年苏联开始使用该减毒株作为疫苗，现在许多前苏联国家、中国及蒙古等一直使用EV株减毒活疫苗[19-20]。
Russell等将USP灭活疫苗与EV76减毒活疫苗的保护效果进行了比较，经EV76疫苗免疫的小鼠可抵抗皮下和鼻腔的攻击[16]。Zauberman等对EV76减毒活疫苗是否能够诱导产生快速的保护效果开展了相应研究。用100个半数致死量(median lethal dose，LD50)的鼠疫菌强毒KIM53株皮下感染C57BL/6小鼠，然后，以107菌落形成单位(colony-forming units，CFU)的鼠疫EV76减毒活疫苗立即进行皮下免疫，保护率为91%；但如果在感染5 h后进行免疫，保护率仅为34%。在肺鼠疫的保护效果评价中，C57BL/6小鼠皮下免疫107 CFU的鼠疫EV76减毒活疫苗，然后立即或免疫后第2天用10 LD50的鼠疫菌强毒KIM53株滴鼻感染。结果发现，免疫后立即感染的小鼠，存活时间延长了3~6.8 d，最后全部死亡；免疫后第2天感染的小鼠，存活率为60%[21]。
虽然减毒活疫苗具有较好的保护效果，但疫苗的安全性问题限制了它的广泛使用。近年来，分子生物学技术被广泛用于鼠疫减毒活疫苗的研制。脂多糖在鼠疫菌的免疫逃避中起重要作用，鼠疫菌在28 ℃培养条件下产生六酰化脂质A，但在人体内仅产生四酰化脂质A。由于四酰化脂质A不能活化Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR-4)，使鼠疫菌容易侵犯宿主的天然免疫系统[22]。Feodorova等将鼠疫菌EV株编码酰基转移酶的lpxM基因敲除，改造后的鼠疫菌能产生毒力较弱的五酰化脂质A，其可对小鼠和豚鼠提供较好的保护作用[23-24]。
此外，也有研究者用其他的鼠疫菌株进行基因改造来构建减毒活疫苗。Sun等利用鼠疫菌KIM5+株构建了一株突变菌株(即χ10017(pCD1Ap)株)，该菌株为阿拉伯糖依赖性调控表达cAMP受体蛋白基因(cAMP receptor protein，crp)的鼠疫菌，crp基因能够调节37种基因的表达。突变菌株在含有阿拉伯糖的培养基中能表达crp基因，但接种体内后因无法获得阿拉伯糖，crp基因表达终止。野生型鼠疫菌KIM5+株皮下途径接种的毒力水平是突变菌株的10 000倍。用该菌株经皮下免疫小鼠，其保护率在抗鼠疫菌强毒株皮下感染中为100%，在抗滴鼻感染中为70%[25]。
Montminy等报道，表达大肠埃希菌后期酰基转移酶编码基因lpxL的鼠疫菌在37 ℃条件下产生能活化TLR-4的六酰化脂质A，细菌毒力明显降低[26]。在该研究基础上，Sun等将大肠埃希菌lpxL基因整合到先前构建的鼠疫菌χ10017(pCD1Ap)株基因组中，构建了χ10030(pCD1Ap)株鼠疫菌。该菌株在37 ℃条件下能产生六酰化脂质A，同时携带受阿拉伯糖调控的crp基因。在小鼠模型中，其原始菌株经皮下及滴鼻接种途径的毒力水平分别是新构建菌株的1.5×107倍和3.4×104倍。鼠疫菌χ10030(pCD1Ap)株经皮下及滴鼻免疫小鼠后均能产生抗腺鼠疫及肺鼠疫的良好保护效果，而且疫苗接种的不良反应小。但该构建鼠疫菌株仍能在接种早期诱导产生白细胞介素10(interleukin 10，IL-10)，研究者认为应继续对该鼠疫菌进行减毒，使其在接种早期不再诱导产生IL-10，以进一步提高疫苗的安全性[27]。
3 活载体疫苗Boyer等构建了由鼠疫菌F1荚膜抗原(F1 capsular antigen，F1)及低钙反应抗原(low calcium response V antigen，LcrV或V)分别与衣壳蛋白pIX融合表达的重组复制缺陷5型腺病毒(human type 5 adenovirus，Ad5)疫苗。小鼠肌内注射重组腺病毒疫苗后，用鼠疫强毒株滴鼻感染，经2次免疫的保护效果明显好于单次免疫，而且其保护效果明显好于相应单独的F1或LcrV抗原免疫[28]。Sha等以复制缺陷的Ad5为载体，分别构建了表达LcrV抗原或鼠疫菌外膜蛋白分泌蛋白F(Yop secretion protein F，YscF)、F1、LcrV 3种融合抗原的重组腺病毒rAd5-LcrV和rAd5-YFV，rAd5-YFV的保护效果显著好于rAd5-LcrV。在小鼠模型中，rAd5-YFV皮下免疫及滴鼻免疫对于抗鼠疫强毒株皮下感染均有较好的保护效果；对滴鼻感染，仅滴鼻免疫具有较好的保护效果。在食蟹猴模型中，Ad5-YFV滴鼻免疫在抗鼠疫强毒株呼吸道感染中的保护率为80%，如用YscF-F1-LcrV融合蛋白进行加强免疫后，保护率可达100%。在2种动物模型中，免疫前动物体内存在的抗腺病毒抗体不会影响疫苗的保护效果[29]。
草原犬鼠对鼠疫菌高度敏感，是北美地区鼠疫的潜在传染源。Rocke等构建了表达鼠疫菌F1抗原和LcrV抗原的淙熊痘病毒，并作为诱饵疫苗用于草原犬鼠的鼠疫防治。首先将重组的淙熊痘病毒经肌内注射免疫小鼠，初次免疫4周后加强免疫一次，加强免疫后第56天用鼠疫强毒株皮内注射感染，其中表达F1-LcrV融合抗原的淙熊痘病毒疫苗保护率为67%，而分别表达F1抗原和LcrV抗原的联合淙熊痘病毒疫苗保护率仅为33%。随后对目标动物——草原犬鼠开展了免疫效果评价，将表达F1-LcrV融合抗原的淙熊痘病毒疫苗分为单次和两次食物诱饵免疫(第0和240天)，第270天进行皮下注射感染，单次免疫及两次免疫动物的存活率分别为60%和85%[30]。近期，该疫苗的田间试验研究结果表明，在确定发生过鼠疫的地区，诱饵疫苗免疫过的草原犬鼠存活率要高于未免疫过的动物[31-32]。
Sanapala等构建了表达鼠疫菌LcrV196 (131~326位氨基酸)、Psn及F1抗原的减毒鼠伤寒沙门菌。这些外源蛋白的表达对细菌的生长未见不良影响。小鼠分别在0 d和10 d口服109 CFU该疫苗，能诱导产生较高的特异性抗体。末次免疫4周后，分别皮下感染5 700 CFU (约570 LD50)和滴鼻感染5 000 CFU(约50 LD50)的鼠疫菌CO92强毒株，保护率分别为100%和60%[33]。
Jia等分别构建了由ΔcapB基因缺失的土拉热弗朗西斯菌活疫苗株(live vaccine strain，LVS)LVSΔcapB和减毒的产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes，Lm)作为载体表达鼠疫菌F1和LcrV融合抗原、炭疽芽胞杆菌致死因子(lethal facter，LF)及保护性抗原(protective antigen，PA)融合抗原。在对表达炭疽LF-PA融合抗原的2种重组活载体疫苗rLVS ΔcapB/Ba和rLm/Ba的保护效果评价中，无论初次免疫及加强免疫均使用同种载体疫苗，还是初次免疫使用rLVS ΔcapB/Ba疫苗、加强免疫使用rLm/Ba疫苗，免疫后对强毒的炭疽芽胞杆菌呼吸道攻击都具有较好的保护效果，而且新构建疫苗的保护效果均明显好于人用炭疽吸附疫苗(anthrax vaccine adsorbed，AVA)。在对表达鼠疫F1-LcrV融合抗原的2种重组活载体疫苗rLVS ΔcapB/Yp和rLm/Yp的保护效果评价中，无论初次免疫及加强免疫均使用同种载体疫苗，还是初次免疫使用rLVS ΔcapB/Yp疫苗、加强免疫使用rLm/Yp疫苗，对肺鼠疫的保护率均＜50%，而EV76对照疫苗单次免疫保护率为100%。用之前构建的表达土拉热弗朗西斯菌3种毒力岛蛋白IglA、IglB、IglC融合抗原的LVSΔcapB载体疫苗rLVS ΔcapB/iglABC及LVSΔcapB空载体本身进行单次免疫，抗土拉热弗朗西斯菌的保护效果均不及LVS疫苗，但加强免疫后保护效果接近或好于单次免疫的LVS疫苗[34]。
假结核耶尔森菌和鼠疫菌同为耶尔森菌属，其基因组的同源性超过95%。因此，有研究者将减毒的假结核耶尔森菌用于鼠疫的预防。Blisnick等用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)从41株假结核耶尔森菌中筛选出1株无强毒力岛的IP32680菌株。小鼠经灌胃免疫该菌株后用鼠疫菌CO92株皮下感染，动物存活率为75%，而EV76对照疫苗的存活率仅为50%[35]。
除了直接筛选无毒的假结核耶尔森菌外，还有研究者如Singh等，用重组技术构建了1株假结核耶尔森菌χ10069重组株。将该菌株的ΔyopK、ΔyopJ和Δasd 3个基因进行突变，同时表达鼠疫菌外膜蛋白E(Yersinia outer protein E，YopE)和LcrV前138个氨基酸的融合抗原，其在动物体内无毒力表现。小鼠单次经口服免疫，在抗腺鼠疫和肺鼠疫中的保护率分别为80%和90%，而且对致死剂量的小肠结肠炎耶尔森菌和假结核耶尔森菌的攻击均具有完全保护作用[36]。也有研究者构建了表达鼠疫菌F1抗原的减毒假结核耶尔森菌，该疫苗给小鼠单次口服后有较好的抗腺鼠疫和肺鼠疫的保护效果，同时也能在抗F1抗原阴性鼠疫菌中具有完全的保护作用[37]。
4 亚单位疫苗近年来，鼠疫亚单位疫苗一直是研究的热点。由F1抗原和V抗原构成的双组分疫苗或F1-Ⅴ融合抗原疫苗是当前鼠疫亚单位疫苗的主要形式。在小鼠、大鼠、豚鼠、雪貂、食蟹猴等多种动物模型中，该类疫苗在抗腺鼠疫及肺鼠疫中均具有很好的保护效果[38-45]。
为提高鼠疫疫苗的免疫原性，许多研究者开展了相关佐剂的研究。Tao等将F1抗原进行了突变使其不形成多聚体，突变的F1抗原与V抗原组成的融合抗原具有良好的可溶性，将该融合抗原与T4噬菌体结合形成纳米颗粒疫苗。该疫苗具有较好的免疫原性，在小鼠和大鼠模型中抗肺鼠疫的保护率均为100%[46]。SA-4-1BBL是4-1BB共刺激分子的重组激动剂，以SA-4-1BBL为佐剂的rF1-Ⅴ融合抗原疫苗能诱导Th1型细胞免疫应答。以SA-4-1BBL和铝为复合佐剂的rF1-Ⅴ融合抗原疫苗抗鼠疫菌感染的保护效果要好于单一佐剂疫苗。研究者推测这可能是因为2种佐剂能诱导产生更加平衡的Th1型细胞免疫应答与体液免疫应答[47]。
Moore等研制了一种新型鼠疫疫苗VypVaxDuo，它由重组的F1抗原与V抗原组成，设计了不同剂型。该疫苗的免疫方式为经皮下注射初次免疫和口服加强免疫。口服免疫后第25天，用2×104 LD50鼠疫菌感染，小鼠能够获得完全保护。双途径免疫的疫苗能够诱导产生针对F1抗原和V抗原的血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)抗体以及血清和粪便中免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)抗体。设计该疫苗的思路是使其适于中低收入的偏远鼠疫疫源地人群使用，初次免疫要在医疗机构进行注射免疫，口服加强免疫可以自我给药[48]。
Frey等已经完成了由鞭毛抗原、F1抗原和V抗原组成的融合抗原鼠疫疫苗Flagellin/F1/V的Ⅰ期临床研究，受试者为60名8~45岁健康人群。0、28 d各免疫一次，分别设置了1 μg、3 μg、6 μg或10 μg抗原剂量组。免疫后未出现严重不良反应，能产生F1、V及鞭毛抗原的特异性抗体，具有较好的量效关系。但免疫后未检测到细胞免疫应答，且加强免疫后鞭毛抗原的特异性IgG抗体效价未见明显增长，研究者认为可能与免疫剂量略低有关[49]。
国内有单位研制由天然提取的F1抗原和重组V抗原组成的鼠疫疫苗，已经完成Ⅱa期临床研究。受试者为240名18~55岁健康人，分为15 μg及30 μg抗原2个免疫剂量组。第0、28天各免疫一次，免疫后均未出现严重不良反应。F1抗体在免疫后6个月达到高峰，免疫后12个月抗体水平仍高于第56天。免疫后6个月及12个月，30 μg剂量组的F1抗体水平显著高于15 μg剂量组。V抗体在免疫后6个月显著降低，2个剂量组的抗体水平及阳转率无显著差异[50]。焦等对该鼠疫疫苗Ⅱa期临床血清被动保护力水平与抗体效价的相关性进行分析。将BALB/c小鼠随机分为6组，每组10只，其中5组为不同效价F1抗体和V抗体血清免疫组，另一组为阴性对照。血清注射3 h后，各实验组分别用6个最小致死量(minimum lethal dose，MLD)的强毒鼠疫菌141株皮下攻击，对照组用2个MLD攻击。结果表明，血清可对小鼠提供被动保护，而且保护率与Fl、V抗体效价有显著相关性[51]。
5 DNA疫苗大量研究表明DNA疫苗免疫后可产生保护性免疫应答。DNA疫苗有许多优点，如疫苗较易构建、生产成本低、疫苗稳定性好、能同时诱导产生体液和细胞免疫等。Wang等将V抗原基因进行修饰后与人组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)的信号肽序列结合，制备了DNA疫苗(tRA-V)。该疫苗能诱导BALB/c小鼠产生高效价的抗V抗体，经免疫后的小鼠能抵抗鼠疫强毒株经鼻腔的攻击。与之相比，表达原始V抗原的DNA疫苗保护率较低。经tPA-V免疫的小鼠可产生抗V抗原的高效价IgG2a抗体，说明诱导了Th1型细胞免疫反应[52]。
Li等[53]构建了表达鼠疫菌V抗原的DNA疫苗，评价了DNA疫苗及重组V抗原疫苗免疫小鼠所产生的特异性B细胞应答水平。根据初次免疫-加强免疫所用疫苗种类分别设置了DNA-DNA疫苗组、重组V抗原-重组V抗原疫苗组以及DNA-重组V抗原疫苗组，所有组别小鼠第0周初次免疫、第4周加强免疫。加强免疫3个月后，从小鼠中分离脾脏细胞。经重组V抗原刺激后，用酶联免疫斑点实验(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)检测脾脏细胞中特异性抗体分泌B细胞水平。结果表明，DNA疫苗初次免疫后重组V抗原加强免疫组的脾脏特异性抗体分泌B细胞水平高于其他组，能诱导较强的特异性B细胞应答。
Albrecht等分别将炭疽芽胞杆菌PA、鼠疫菌V和F1基因克隆到pVAX1质粒，构建了3种DNA疫苗。将3种DNA疫苗单独或联合免疫小鼠，单独免疫产生的特异性IgG抗体水平高于联合免疫。pVAX-PA疫苗单独或与鼠疫疫苗联合免疫，在抗炭疽芽胞杆菌感染中均具有完全保护作用。pVAX-V和pVAX-F1联合免疫具有协同作用，在抗鼠疫菌感染中的保护率要高于单独免疫或与pVAX-PA疫苗联合免疫[54]。
6 结语当前，进入临床研究阶段的疫苗主要是由鼠疫菌F1和V抗原组成的亚单位疫苗。虽然亚单位疫苗在除非洲绿猴外的各种动物模型中有较好的保护效果，但对人的保护效果还需要进一步综合评估[42]。这些疫苗主要诱导体液免疫应答，难以产生细胞免疫应答[49, 55]。随着对鼠疫疫苗机制的深入研究，新一代的疫苗将不但能诱导体液免疫，还应能诱导细胞免疫[56-57]。
生物技术快速发展，如果该技术被用于鼠疫菌的基因改造，很可能制造出某些抗原(如F1抗原)的缺失或某些抗原(如V抗原)被重新编辑的鼠疫强毒株。这将使现有的以F1和V抗原为主要成分的亚单位疫苗无法预防这类经改造过的鼠疫菌所致的感染，但鼠疫减毒活疫苗恰能弥补这一缺陷。虽然鼠疫减毒活疫苗具有一定的残余毒力，但它含有多种抗原成分，理论上具有更广的保护范围，特别是经基因改造后进一步减毒的活疫苗将是一种极具希望的候选疫苗。此外，在重组蛋白基础上补充天然组分共同组成复合疫苗以提高抗原谱可能也是新疫苗的一个研究方向。DNA疫苗及活载体疫苗，特别是口服免疫疫苗也将是有潜力的下一代鼠疫疫苗。
国内新研制的鼠疫疫苗已经完成Ⅱa期临床研究，有望成为新一代鼠疫疫苗。现有研究表明，初次免疫和加强免疫使用不同种类疫苗的保护效果要好于同种疫苗免疫[58-59]。结合我国鼠疫疫苗现状，对高危人群也可考虑使用鼠疫活疫苗进行基础免疫，然后用亚单位疫苗加强免疫，或许这也是一种有效方式。
综上所述，目前虽然世界上鼠疫发病率很低，但其有广泛的疫源地难以在短期内被彻底消灭，仍是一个危害人类的重要致病因素，且具有潜在的散播流行特性。另外，为应对生物恐怖和细菌战争威胁之需，研究预防鼠疫的安全、有效疫苗实属当务之急。
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