2021, Vol. 16
2020年1月30日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)宣布严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染所致疫情为国际公共卫生紧急事件[1]。至2021年6月，新冠疫情已扩散至全球，造成超过2亿人感染，450多万人死亡[2]。SARS-CoV-2为β属冠状病毒，基因特征与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndromes coronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)有明显区别[3]。目前，WHO推荐病毒核酸检测[如反转录聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)等方法]为SARS-CoV-2感染确诊的常规手段，但核酸检测对样本采集、样本运输、实验室环境、仪器设备和操作人员均有较高的要求[4-5]。
国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组在2021年5月11日发布的《新型冠状病毒肺炎防控方案(第八版)》中指出，SARS-CoV-2血清特异性IgM抗体和IgG抗体的检测可作为确诊病例和无症状感染者的血清学证据，也可用于排除疑似病例[6]。血清学检测可作为核酸检测的补充手段。已有文献报道，发病约3周后，SARS-CoV-2感染者体内的IgG和IgM血清学转换率可分别达到100%和73.7%[7]。国内一些体外诊断试剂生产公司已陆续开发出SARS-CoV-2抗体免疫检测试剂。为了对SARS-CoV-2血清学诊断方法进行验证，本研究选取6个品牌的SARS-CoV-2抗体检测试剂盒进行临床灵敏度和特异性的评估，期望为SARS-CoV-2的临床诊断提供数据，为临床工作者提供参考。
1 对象和方法 1.1 标本来源收集2020年1月30日-5月11日在上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心的住院患者血清245例，其中122例SARS-CoV-2感染确诊患者(SARS-CoV-2核酸检测阳性)作为病例组，包含男性67例(年龄34.09±16.79岁)和女性55例(年龄31.21±12.11岁)；其余123例为排除SARS-CoV-2感染的其他疾病患者，作为对照组，包含男性77例(年龄47.73±21.51岁)和女性46例(年龄46.40±18.95岁)，其中肺部感染28例，发热9例，肺结核8例，肝炎7例及糖尿病、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染等其他疾病71例。
本研究为回顾性研究，经上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心医学伦理委员会审查批准(公卫伦审[2020]YJ-2020-S80-02-01号)，符合《赫尔辛基宣言》原则。
1.2 试剂与仪器本研究选择6个品牌的SARS-CoV-2抗体检测试剂盒，其中3个试剂盒为胶体金法(POCT)，另外3个试剂盒为基于化学发光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay, CLIA)平台；2个试剂盒检测抗SARS-CoV-2总抗体，其余4个试剂盒分别检测SARS-CoV-2特异性IgG和IgM抗体。将选用的6个试剂公司生产的SARS-CoV-2抗体检测试剂盒依次编号为A，B，C，D，E，F。A为SARS-CoV-2抗体检测试剂盒(胶体金法，试剂批号为W19500209)；B为SARS-CoV-2 IgG/IgM抗体检测试剂盒(胶体金法，试剂批号为20200311，20200404)；C为SARS-CoV-2 IgG/IgM抗体检测试剂盒(胶体金法，试剂批号为2004080410)；D为SARS-CoV-2抗体检测试剂盒(磁微粒CLIA，试剂批号为20200417，仪器为Caris 200)；E为SARS-CoV-2 IgG抗体测定试剂盒和SARS-CoV-2 IgM抗体测定试剂盒(CLIA，试剂批号为20200101，20200202，仪器为iFlash3000)；F为SARS-CoV-2 IgG抗体检测试剂盒和SARS-CoV-2 IgM抗体检测试剂盒(CLIA，试剂批号为20200425，仪器为AE-180)。
1.3 SARS-CoV-2抗体检测使用编号为A，B，C，D，E，F的6个SARS-CoV-2抗体检测试剂盒，分别对245例住院患者的血清进行抗体检测，并分析其临床灵敏度、临床特异性、阳性预测值(positive predictive value，PPV)和阴性预测值(negative predictive value，NPV)等指标。所有操作均严格按照仪器和试剂盒说明书进行。
1.4 SARS-CoV-2核酸检测采用PCR方法对245例住院患者的咽拭子进行核酸检测。所有操作均严格按照仪器和试剂盒说明书进行。
1.5 统计学方法采用Wilson得分方法计算95%置信区间，采用McNemar’s Test(配对卡方检验)对血清学检测结果与核酸检测结果进行统计学分析，P < 0.05代表有统计学差异。应用GraphPad对数据进行作图并分析。
2 结果 2.1 试剂盒临床特异性和临床灵敏度比较以病例组122例经核酸检测证实为SARS-CoV-2感染的患者和对照组123例排除SARS-CoV-2感染的其他疾病患者为检测对象，胶体金试剂和CLIA试剂检测的临床特异性和敏感性结果如表 1所示。结果显示，各品牌试剂的临床灵敏度表现差异较大，使用胶体金法的试剂盒中，A试剂、C试剂(IgG+IgM)和B试剂(IgG+IgM)的灵敏度分别为84.4%、59.8%和55.7%；使用CLIA的试剂盒中，D试剂、E试剂(IgG+IgM)和F试剂(IgG+IgM)的灵敏度分别为85.2%、72.1%和77.9%。CLIA的阳性检出率整体高于胶体金法。在区分SARS-CoV-2 IgM和IgG抗体检测试剂的结果中，IgG抗体的检出率均高于或等于IgM，但并非所有IgM阳性的样本都可检出IgG阳性。IgG和IgM联合检测的灵敏度均高于单独检测IgG或IgM。
| 方法 | 试剂型号 | 临床灵敏度 | 临床特异性 | |||
| 有反应性(%) (PCR确诊，n=122) | 95%置信区间(%) | 无反应性(%)(排除SARS-CoV-2，n=123) | 95%置信区间(%) | |||
| 胶体金法 | A试剂 | 84.4 (103/122) | 77.0~89.8 | 98.4 (121/123) | 94.3~99.6 | |
| B试剂IgG | 54.1 (66/122) | 45.3~62.7 | 99.2 (122/123) | 95.5~99.9 | ||
| B试剂IgM | 13.1 (16/122) | 8.2~20.2 | 100.0 (123/123) | 97.0~100.0 | ||
| B试剂IgG+IgM | 55.7 (68/122) | 46.9~64.2 | 99.2 (122/123) | 95.5~99.9 | ||
| C试剂IgG | 47.5 (58/122) | 38.9~56.3 | 99.2 (122/123) | 95.5~99.9 | ||
| C试剂IgM | 47.5 (58/122) | 38.9~56.3 | 99.2 (122/23) | 95.5~99.9 | ||
| C试剂IgG+IgM | 59.8 (73/122) | 51.0~68.1 | 98.4 (121/123) | 94.3~99.6 | ||
| 化学发光法 | D试剂 | 85.2 (104/122) | 77.9~90.5 | 98.4 (121/123) | 94.3~99.6 | |
| E试剂IgG | 71.3 (87/122) | 62.7~78.6 | 92.7 (114/123) | 86.7~96.1 | ||
| E试剂IgM | 27.9 (34/122) | 20.7~36.4 | 98.4 (121/123) | 94.3~99.6 | ||
| E试剂IgG+IgM | 72.1 (88/122) | 63.6~79.3 | 91.1 (112/123) | 84.7~94.9 | ||
| F试剂IgG | 74.6 (91/122) | 66.2~81.5 | 98.4 (121/123) | 94.3~99.6 | ||
| F试剂IgM | 55.7 (68/122) | 46.9~64.2 | 99.2 (122/123) | 95.5~99.9 | ||
| F试剂IgG+IgM | 77.9 (95/122) | 69.7~84.3 | 97.6 (120/123) | 93.1~99.2 | ||
在对照组的假阳性样本中，1例患者C试剂IgG、D试剂总抗体、F试剂IgG的检测结果均为阳性，此患者为男性，67岁，临床诊断为结核性气胸，经证实阳性；另有15例样本的某一试剂检测结果为阳性。IgM检测的特异性略高于IgG。
2.2 血清学检测与核酸检测比较依据阳性预测值，得出阳性检测的样本中，SARS-CoV-2感染患者占阳性检测样本总数的88.9%~100%(见表 2)。依据阴性预测值，得出阴性检测的样本中，正常样本占阴性检测样本总数的53.7%~87.1%(见表 2)。
| 方法 | 试剂型号 | 阳性预测值 | 阴性预测值 | |||
| PPV(%) | 95%置信区间(%) | NPV(%) | 95%置信区间(%) | |||
| 胶体金法 | A试剂 | 98.1 | 93.3~99.5 | 86.4 | 79.8~91.1 | |
| B试剂IgG | 98.5 | 92.0~99.7 | 68.5 | 61.4~74.9 | ||
| B试剂IgM | 100.0 | 80.6~100.0 | 53.7 | 47.2~60.1 | ||
| B试剂IgG+IgM | 98.6 | 92.2~99.7 | 69.3 | 62.2~75.7 | ||
| C试剂IgG | 98.3 | 91.0~99.7 | 65.6 | 58.5~72.0 | ||
| C试剂IgM | 98.3 | 91.0~99.7 | 65.6 | 58.5~72.0 | ||
| C试剂IgG+IgM | 97.3 | 90.8~99.3 | 71.2 | 64.0~77.5 | ||
| 化学发光法 | D试剂 | 98.1 | 93.4~99.5 | 87.1 | 80.5~91.6 | |
| E试剂IgG | 90.6 | 83.1~95.0 | 76.5 | 69.1~82.6 | ||
| E试剂IgM | 94.4 | 81.9~98.5 | 57.9 | 51.1~64.4 | ||
| E试剂IgG+IgM | 88.9 | 81.2~93.7 | 76.7 | 69.2~82.8 | ||
| F试剂IgG | 97.8 | 92.5~99.4 | 79.6 | 72.5~85.2 | ||
| F试剂IgM | 98.6 | 92.2~99.7 | 69.3 | 62.2~75.7 | ||
| F试剂IgG+IgM | 96.9 | 91.4~99.0 | 81.6 | 74.6~87.1 | ||
胶体金检测试剂中，A试剂总抗体、B试剂(IgG+IgM)、C试剂(IgG+IgM)与核酸诊断的符合率分别为91.4%、77.6%和79.2%。经McNemar’s Test检验，χ2值分别为12.19、49.16和41.49，且P < 0.05，与核酸诊断的差异具有统计学意义。
CLIA试剂中，D试剂、E试剂(IgG+IgM)和F试剂(IgG+IgM)与核酸诊断的符合率分别为91.8%、81.6%和87.8%，经McNemar’s Test检验，χ2值分别为11.25、10.76和17.63，P < 0.05，与核酸诊断的差异有统计学意义。
2.3 血清学检测与核酸检测确诊时间为分析感染后不同阶段血清学总抗体(IgG+IgM)的检测结果，将病例组所有样本根据核酸检测确诊后的天数分为3组：≤7 d、8~15 d和≥16 d。3组的灵敏度分别为31%~66%、61%~91%和70%~96%，所有评估试剂的阳性检出率均随时间上升(见表 3、图 1)。区分IgG和IgM检测的试剂也根据时间进行了统计(见表 3，图 2)，其中F试剂对IgG的检测表现最优，≥16 d组的灵敏度为96%。
| 方法 | 试剂型号 | 病程 | ||
| ≤7 d (%) (n=29) | 8~15 d (%) (n=70) | ≥16 d (%) (n=23) | ||
| 胶体金法 | A试剂 | 66 | 90 | 91 |
| B试剂IgG | 31 | 5 | 70 | |
| B试剂IgM | 10 | 13 | 17 | |
| B试剂IgG+IgM | 31 | 61 | 70 | |
| C试剂IgG | 28 | 47 | 74 | |
| C试剂IgM | 24 | 54 | 57 | |
| C试剂IgG+IgM | 31 | 64 | 83 | |
| 化学发光法 | D试剂 | 5 | 91 | 96 |
| E试剂IgG | 48 | 74 | 91 | |
| E试剂IgM | 1 | 33 | 26 | |
| E试剂IgG+IgM | 52 | 7 | 91 | |
| F试剂IgG | 45 | 80 | 96 | |
| F试剂IgM | 28 | 59 | 83 | |
| F试剂IgG+IgM | 48 | 8 | 96 | |
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| 注：根据核酸确诊时间将患者进行分组：≤7 d, 8~15 d, ≥16 d。 图 1 各试剂盒阳性检出率比较 Fig. 1 Comparison of seropositive rates for evaluated immunoassays |
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| 注：根据核酸确诊时间将患者进行分组：≤7 d, 8~15 d, ≥16 d。 图 2 各试剂盒IgM和IgG阳性检出率 Fig. 2 IgM and IgG seropositive rates of evaluated immunoassays |
尽管一些试剂的临床灵敏度表现相近，但对于病例组中的单个样本，各试剂的检测结果并不一定相同，所有试剂检测结果一致的样本仅占55.7%(68/122)。此外，有14例样本所有试剂均未检出阳性。
分析病例组样本所有试剂检测的结果，并对其符合率进行统计，具体结果如表 4所示。其中，D试剂与A试剂、D试剂与F试剂的符合率最高，分别为93.4%和91.0%。CLIA试剂之间的符合率均达到85%以上，胶体金试剂之间的符合率平均值为77%，比CLIA试剂略低。
| 检测结果符合率(%) | |||||
| A试剂 | B试剂 | C试剂 | D试剂 | E试剂 | |
| B试剂 | 71.3 | ||||
| C试剂 | 75.4 | 86.1 | |||
| D试剂 | 93.4 | 73.0 | 77.1 | ||
| E试剂 | 86.1 | 83.6 | 82.8 | 86.1 | |
| F试剂 | 86.1 | 75.4 | 81.2 | 91.0 | 86.9 |
中华人民共和国国家卫生健康委员会在2020年3月3日印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中，首次将血清抗体检测阳性作为SARS-CoV-2感染的临床特点(实验室检查)和诊断标准[8]。目前国内已有多家诊断试剂公司基于免疫学检测紧急开发出SARS-CoV-2抗体检测试剂。因此，有必要对抗体检测试剂的性能进行充分评估，从而为血清学检测在临床诊断、病例追踪和流行病学调查中发挥辅助作用提供数据支持。本研究选取A试剂、B试剂、C试剂(这3个试剂为胶体金法)和D试剂、E试剂、F试剂(此3个试剂为CLIA)6个品牌的检测试剂，主要对其临床灵敏度、临床特异性等指标进行评估。胶体金免疫技术具有实用性强、操作简便快捷等特点，可用于基层医疗机构和现场检测；CLIA具有线性宽、灵敏度高、速度快等特点，可实现自动化的批量检测[9]。
通常情况下，病毒进入人体后，机体免疫系统会产生相应的特异性抗体进行防御。IgM在病毒感染早期首先出现，持续时间较短，因此可作为急性感染的标志。相反，IgG出现时间晚于IgM，但持续时间长，感染清除后仍可维持在较高水平，IgG阳性代表机体处于感染恢复期或既往感染。有研究结果显示，在SARS-CoV-2感染后的最初2周内，血清学转换率和抗体水平快速增长，累积阳转率在感染后11 d可达50%，感染后39 d可达100%[10]。本文研究结果显示，IgG和IgM的检出率均随时间而上升，在核酸检测确诊7 d内，IgM的灵敏度仅为10%~28%，而IgG显著高于IgM，为28%~45%。根据核酸检测时间分组，在核酸检测确诊时一些患者可能已发病一段时间，进入感染中期或恢复期，因此IgM的检出率低于IgG；亦有文献报道，有22%核酸检测确诊阳性患者IgM为阴性[11]。当核酸检测确诊时间>16 d，IgG灵敏度最高可达96%，此时IgM并未消失，阳性检出率最高可至83%。因此，在临床应用中推荐使用IgG和IgM联合测试，有助于提高检测的灵敏度。
对照组样本检测中，各品牌试剂盒临床特异性为91.1%~100%。其中，D试剂的临床特异性为98.4%，略低于其说明书的100%临床特异性；E试剂IgG和IgM抗体检测试剂的临床特异性分别为92.7%和98.4%，与其他文献报道的92.41%和96.20%相近[12]。抗体检测产生的假阳性可能与其所使用的抗原有关，也可能来自样本中的异嗜性抗体、自身抗体等物质的干扰，或检测试剂对于其他非SARS-CoV-2产生的抗体有交叉反应。方法学的差异也可能会导致假阳性，与总抗体检测使用的双抗原夹心法不同，IgG和IgM检测通常采用间接法或捕获法，试剂中使用的抗IgG/IgM二抗与待测抗体的结合为非特异性反应，因此更容易导致假阳性产生。在病例组样本的检测中，试剂间表现差异较大，临床灵敏度为13.1%~85.2%，样本用量、方法学和原料的差异可能是导致灵敏度差异的原因。D试剂总抗体检测采用双抗原夹心法，样本无需稀释，因此灵敏度更高；其他试剂盒均采用间接法或捕获法检测IgG/IgM抗体，样本需要稀释使用。此外，CLIA试剂在方法学上占有一定的优势，整体阳性检出率相较胶体金法更高，CLIA是以磁微粒为固相载体的液相反应，反应面积更大、反应更为充分，可更高效地捕获待测抗体，因此灵敏度更高。病例组中有14例样本在所有试剂检测中均未获得阳性结果，这可能是由病毒感染时间较短，患者体内还未产生抗体或抗体滴度较低造成的；也可能是由于年龄、药物、免疫抑制等原因，患者的免疫系统无法对病毒感染产生应答，这种情况在其他文献中也有报道[13]。
对于单个SARS-CoV-2确诊样本来说，不同品牌试剂间可能会产生不同的检测结果。与SARS-CoV抗体检测试剂类似，SARS-CoV-2抗体检测试剂通常使用刺突蛋白(spike protein，S蛋白，主要暴露在病毒表面)和核衣壳蛋白(nucleocapsid，N蛋白，在病毒感染过程中大量表达)作为特异性抗原[14-15]。此外，包膜蛋白(envelope protein，E蛋白)和位于S蛋白S1亚基的受体结合位点(receptor binding sites, RBSs)也用于SARS-CoV-2抗体检测[14-15]。D试剂总抗体检测使用RBD蛋白(S蛋白的受体结合位点)[16]，B试剂IgG和IgM检测使用N、S蛋白[17]，C试剂IgG和IgM检测使用N蛋白[18]，E试剂抗体检测使用N蛋白和E蛋白[11]。有文献统计，使用S蛋白的检测试剂灵敏度高于N蛋白，且使用S蛋白的检测试剂灵敏度最高可达93.5%，而单独使用N蛋白的检测试剂灵敏度最高仅为80.8%[18]。本文的研究结果也显示，使用RBD蛋白的D试剂阳性检出率略高于使用N、E蛋白的E试剂，这可能是由于人体对于S蛋白有更强的敏感性和更早的免疫应答。
SARS-CoV-2核酸检测具有局限性，血清学检测可作为一种有效的检测方法用来辅助诊断，也可作为筛查和流行病学调查的手段。不同品牌试剂的性能表现有差异，应根据使用场景和临床需求选择合适的试剂盒。
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