2022, Vol. 17
肠杆菌科细菌是医院感染的主要病原体之一。2019年中国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET)三级医院细菌耐药监测表明，肠杆菌科细菌占所有分离菌株的43.1%(107 575/249 758)，最多见者依次为大肠埃希菌(44.2%)、肺炎克雷伯菌(33.4%)、阴沟肠杆菌(5.9%)、奇异变形杆菌(3.0%)[1]。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素以外的大多数药物耐药率高，故碳青霉烯类抗生素是其主要治疗药物。
近年来，由于碳青霉烯类抗生素的临床使用量和强度逐年增加，耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)日益增多。美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)将CRE定义为对任何碳青霉烯类抗生素均不敏感的肠杆菌[即多利培南、美罗培南或亚胺培南的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)为4 mg/L，厄他培南的MIC为2 mg/L]，或记录为产碳青霉烯酶的肠杆菌[2]。分析2005—2019年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药变迁，结果显示其耐药率呈持续上升趋势，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%迅速上升至2019年的25.3%和26.8%[1]。
2019年CHINET监测数据表明，除耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)外，多数临床常见耐药细菌的检出率呈下降趋势或持平。2019年欧洲一项耐药菌感染所致死亡率的调查结果表明，虽然耐第三代头孢菌素大肠埃希菌是致人死亡最多的病原菌，但CRKP感染所致死亡率上升最快，其次是耐碳青霉烯类大肠埃希菌(carbapenem-resistant Escherichia coli，CREC)[3]。因此，了解CRE的流行病学并探索其治疗新方案迫在眉睫。
1 流行病学CRE在不同国家和地区的感染发病率不同，在医院不同科室的检出率亦有差别，其感染部位、细菌种类以及感染危险因素有相应的特点。
1.1 发病率美国一项针对2012—2013年7个大城市的CRE监测表明，其感染总体年发病率为2.93/10万人[4]。泰国曼谷一家拥有2 300张床位的大学附属医院对12 741株肠杆菌科细菌进行CRE监测，季度CRE感染发病率由2011年第4季度的3.37/10万住院天数显著上升至2016年第4季度的32.49/10万住院天数[5]。我国南方某学术型医学中心在2015—2017年CRE感染的病例对照研究中发现，该中心的CRE定植和感染总发病率为3.6/10万住院天数(47/1 319 427)[6]。我国另一项针对14个省的25家三级医院的多中心研究发现，我国CRE感染的发生率为4.0/10 000出院人次[7]。
1.2 病区分布回顾性分析7项关于CRE流行病学的研究发现，除一项研究提示肝胆外科的CRE检出率最高[33.6%(135/402)] [8]外，其余研究均提示重症监护室(intensive care unit，ICU)的CRE检出率最高。有文献报道，美国部分地区的三级重症专科医院ICU的CRE感染率为1.5%~8.7%，明显高于非CRE菌株的感染率(0.9%~4.9%)[9]。此外，神经外科、呼吸内科、急诊科、血液科也是CRE感染的高风险科室[10-15]。这可能与以上科室患者基础疾病严重、抵抗力低下、碳青霉烯类等抗菌药物使用增加有关。如患者本身基础疾病严重，合并CRE感染无疑给治疗带来了更大困难，很可能导致死亡[12]。因此，以上科室须加强对CRE的监测，进行针对性抗菌治疗，从源头上降低患者死亡风险。
1.3 感染部位泌尿系统是CRE感染最常见的部位。在一项纳入599例CRE感染患者的研究中，尿路感染占86.8%，血流感染占11.4%[4]。另一项病例对照研究显示，病例组的94例CRE感染患者中，最常见的是呼吸道感染(49%)，其次是血流感染(19%)、泌尿系统感染(14%)、腹腔感染(14%)、伤口和软组织感染(4%)[16]。
关于CRE菌株的分离部位，虽然各研究不尽相同，但大多数研究表明，尿液、痰液、血液是其主要来源[6, 10, 13, 17-18]。这也证明CRE的感染部位主要为泌尿系统、呼吸系统以及血液系统，可能与留置导尿管、使用呼吸机以及深静脉置管等有创操作有关[13]。
1.4 细菌种类在15项关于CRE感染的研究中，除日本一项包含28株CRE的研究提示阴沟肠杆菌最常见[32%(9/28)][18]外，其余研究中最常见的细菌均为肺炎克雷伯菌，大多数研究中其占比超过50%，其次分别是大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、产酸克雷伯菌、黏质沙雷菌、弗氏梭菌、弗氏柠檬酸杆菌等。除一项研究中阴沟肠杆菌为第2常见菌[占8.5%(4/47)][6]外，其他研究中第2常见菌均为大肠埃希菌[4, 7-8, 10-14, 16-17, 19-21]。
2019年CHINET报告中CRKP的检出率为10.9%，较2018年有所上升(10.1%)，与2013年的4.9%相比更是增长迅速；CREC的检出率为1.7%，较2018年也有所上升(1.5%)。因此，肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌是最常见的2种CRE。
1.5 感染危险因素研究显示，CRE感染为患者死亡独立危险因素[22]。因此，关注具有CRE感染危险因素的患者可以从源头降低死亡率。
多项研究表明，CRE感染或定植的危险因素包括：使用抗菌药物史(特别是β -内酰胺类和碳青霉烯类抗生素[7])；使用激素或免疫抑制剂[10]；接触医疗机构(住院或定期去门诊)；各种侵入性操作(如导尿管插入术、留置中心静脉导管、使用呼吸机等)；高龄；长期卧床；合并其他病原菌感染；手术；放化疗；近期器官或干细胞移植；分离出耐多药微生物[23]；CRE定植压力等[4-6, 14-16, 18, 24-32]。其中，抗菌药物的使用是引起CRE感染的最常见因素。一项泊松回归研究显示，碳青霉烯类抗生素用量每增加1限定日剂量，CRE感染发病率预计增加1.02/10万住院天数[5]。CRE定植压力指病房内CRE定植率，定植率每增加1%，感染风险增加15%，所以主动监测CRE十分必要[9]。
此外，拥有潜在合并症的患者更容易感染CRE。美国一项纳入599例CRE感染患者的研究发现，91.4%的患者至少有1种潜在合并症，最常报道的疾病包括糖尿病(44.3%)和神经障碍(40.7%)[4]。我国一项纳入664例CRE感染患者的多中心研究表明，83.8%的患者存在潜在合并症，包括高血压(42.3%)、肺部疾病(35.8%)、神经系统疾病(29.3%)和心脏病(25.2%)[7]。其他常见的合并症还包括肾脏疾病、脑血管疾病、恶性肿瘤、艾滋病[5, 17-18, 33]，因为此类患者病情危重，免疫力低下，需要长期住院治疗。
针对以上CRE感染的危险因素，可进行一系列预防和阻断措施。主动监测培养并对培养出CRE的患者进行隔离，可有效切断细菌传播途径，从而降低感染率。限制使用侵入性器械也是预防CRE感染的重要措施[27]。此外，医护人员加强手卫生可有效降低医院感染。
2 治疗现状目前，临床上用于治疗CRE感染的药物主要有多黏菌素、替加环素、磷霉素、氨基糖苷类抗生素。一些新药也被研发并逐渐用于临床，如头孢他啶-阿维巴坦、plazomicin。碳青霉烯类抗生素在CRE感染的治疗中发挥着重要作用。在一些临床观察中，联用碳青霉烯类药物和双碳青霉烯类药物进行高剂量持续输注已取得不错的疗效。此外，大量研究表明，联合治疗相较于单药治疗具有更好的效果，且能在一定程度上减少单药治疗导致的并发症。
2.1 头孢他啶-阿维巴坦头孢他啶-阿维巴坦是一种新型β -内酰胺酶抑制剂，能抑制肺炎克雷伯菌产生的碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC)、超广谱β -内酰胺酶(extended-spectrum β -lactamase，ESBL)、AmpC和苯唑西林酶48(oxacillinase 48，OXA-48)，对产KPC的肺炎克雷伯菌(KPC-producing Klebsiella pneumoniae，KPC-KP)感染有较好的疗效[34]。
国外一项纳入37例CRE感染患者的回顾性研究提示，采用头孢他啶-阿维巴坦治疗后，患者30 d生存率为76%(28/37)[35]。另一项前瞻性观察性研究表明，开始治疗30 d后，38例用头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者的死亡率为9%，明显低于99例用黏菌素治疗的患者(32%)。与黏菌素治疗相比，使用头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者获得更好预后的概率为64%[36]。因此，接受头孢他啶-维巴坦治疗的患者，其死亡的可能性较小，治疗后30 d内出院的可能性较大。
现有观察数据表明，头孢他啶-阿维巴坦每日静脉给药3次，每8 h注射2.5 g，每次至少持续2 h，是治疗CRE感染的有效方案。此外，对CRE引起的呼吸机相关性肺炎和血流感染，高剂量给药(即200 mg负荷后每12 h加100 mg)可能比标准剂量更有效，且没有额外毒性[2]。
2.2 多黏菌素过去十多年里，多黏菌素在控制CRE感染暴发中发挥着关键作用。虽然该药突出的毒性(肾毒性和神经毒性)曾限制了其临床应用，但近年来，随着耐碳青霉烯类细菌的大面积扩散，具有广谱活性的多黏菌素被广泛用于治疗此类细菌引起的感染。
关于多黏菌素的治疗方式，国外一项多黏菌素单药或联合用药治疗CRE感染的系统性回顾性分析表明，排除具有严重偏倚风险的研究后，多黏菌素与碳青霉烯类抗生素、替加环素、氨基糖苷类抗生素联合用药的疗效与生存率之间没有明确关联。相反，不必要地联用其他抗菌药物可能会促使CRE出现地方性流行[37]。而一项小规模回顾性研究发现，厄他培南和美罗培南中添加多黏菌素可获得快速杀菌活性，并可维持24 h，即使在亚抑菌浓度下也能观察到这种组合的活性[38]。国内一项临床试验证明，多黏菌素与美罗培南或利福平联用均对CRKP具有良好的抑菌效果，且疗效相似[39]。一项多黏菌素治疗CRE感染的Meta分析显示，当碳青霉烯类抗生素对CRE的MIC≤8 mg/L时，多黏菌素与碳青霉烯类药物联用的效果优于其他方案；当碳青霉烯类药物对CRE的MIC>8 mg/L时，多黏菌素与高剂量的替加环素、氨基糖苷类抗生素和磷霉素联用更能降低死亡率[40]。因此，虽然对多黏菌素的治疗方式仍有分歧，但临床上多采用联合用药。
近年来，许多国家报道了耐黏菌素CRE感染的暴发，这些感染与之前接触黏菌素和质粒介导的mcr基因转移有关，其死亡率比对黏菌素敏感的CRE感染更高[41]。如果同时存在碳青霉烯酶，那么大多数甚至所有抗生素可能都将束手无策[42]。
2.3 替加环素在过去十多年中，替加环素被广泛用作CRE和其他耐多药革兰阴性菌严重感染的最后选择。美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准其用于治疗复杂的皮肤结构感染、复杂的腹腔内感染和社区获得性肺炎[43]。目前的系统性回顾性分析显示，CRE感染最常见的表现是菌血症，其次是尿路感染和医院获得性肺炎，故使用替加环素治疗CRE感染为超说明书用药[44]。
替加环素是一种组织渗透性好但血清浓度较低的药物，故使用其治疗CRE感染的主要问题在于感染部位的药物浓度常不够理想[43]。因此，除碳青霉烯类抗生素外，临床上使用替加环素时最常采用高剂量方案。与其他抗CRE感染药物(如多黏菌素和氨基糖苷类抗生素)相比，替加环素没有肾毒性[28]。一项针对健康志愿者的研究表明，增加替加环素剂量可改善药代动力学/药效学特性。虽然随着药物剂量的增加，不良反应如恶心、呕吐、腹泻也增加，但高剂量用药带来的收益大于风险[45]。一项随机对照临床试验显示，采用100 mg替加环素治愈了85.0%(17/20)的医院获得性肺炎患者，而采用75 mg替加环素仅治愈了69.6%(16/23)的病例[46]。一项纳入21项研究的Meta分析发现，高剂量替加环素(200 mg负荷剂量后每12 h 100 mg维持剂量)的治疗效果优于标准剂量(100 mg负荷剂量后每12 h 50 mg维持剂量)的疗效[44]。
对398例CRKP血流感染患者的研究显示，替加环素治疗组死亡率明显低于对照组[47]。另有研究发现，虽然替加环素单药治疗CRE感染患者组与其他抗菌药物治疗组之间的死亡率没有显著差异，但与单药或对照组相比，替加环素联合其他抗菌药物治疗可显著降低治疗后30 d死亡率；此外，三联用药组的死亡率明显低于二联用药组[44]。国内一项随机临床试验表明，采用替加环素联合美罗培南、磷霉素治疗CRE感染患者，观察组白细胞(white blood cell，WBC)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平均低于对照组，提示替加环素联合用药可提高疗效，减轻炎性反应，改善病情[48]。因此，与黏菌素一样，替加环素在治疗CRE感染时主要采用联合治疗，不但可提高疗效，还可减少其引起的胃肠道不良事件。
2.4 碳青霉烯类抗生素近年来出现了一些抗CRE感染新药，但临床治疗选择仍然有限。长期以来，碳青霉烯类抗生素在CRE感染的治疗中，特别是作为联合治疗方案的主药，发挥了关键作用。在低风险感染中，单药治疗似乎是一种合适的选择，但在感染性休克、高死亡率评分或有快速致命的基础疾病的患者中，美罗培南(MIC≤8 mg/L)与庆大霉素、替加环素或黏菌素联用可显著降低死亡率[49]。许多研究报道，在提供生存收益方面，2种或2种以上药物联合治疗优于单药治疗。一项针对889例CRE感染患者临床转归的系统性回顾性分析提示，单药治疗的死亡率分别是：碳青霉烯类抗生素40.1%，替加环素41.1%，黏菌素42.8%，非活性治疗46.1%，且含碳青霉烯类药物联合治疗的死亡率明显低于其他联合治疗(18.8% vs 30.7%)[34]。
有研究证明，碳青霉烯类抗生素治疗CRE感染的效果与其MIC相关[41]。当碳青霉烯类药物对CRE分离株的MIC＞8 mg/L时，其与其他活性药物联用可能无效[50]。当美罗培南对86%的CRE分离株的MIC＞16 mg/L时，研究者没有观察到碳青霉烯类药物联合治疗产生收益[51]。而当碳青霉烯类抗生素对CRE分离株的MIC≤8 mg/L时，在没有其他治疗方案可供选择的情况下，可采用大剂量长时间输注含碳青霉烯类抗生素的联合用药方案[28]。但值得注意的是，意大利的一项队列研究纳入了661例不同来源的CRKP感染病例和595例血流感染病例，研究结果提示高剂量美罗培南联合用药可获得令人满意的临床疗效，即使其中美罗培南的MIC高达16 mg/L[49]。此外，当美罗培南对菌株的MIC高达32 mg/L时，使用高剂量美罗培南(每8 h 2 g，连续注射3 h)仍可获得有效的血药浓度[51]。
双碳青霉烯类药物治疗的机制是：先给予高亲和力的碳青霉烯类药物(厄他培南)结合并排出病原体的碳青霉烯酶，从而使第二种碳青霉烯类药物具有杀菌效果。但关于该治疗方案的争论也一直存在。一项非病例对照研究结果表明，两种碳青霉烯类药物(厄他培南+美罗培南或多利培南)联合治疗CRKP感染的临床治愈率为39.0%~77.8%；一项病例对照研究显示，未使用碳青霉烯类药物的患者的死亡率明显高于使用双碳青霉烯类药物的患者(47.9% vs 29.2%)[51]。目前研究最充分的双碳青霉烯类药物疗法是在美罗培南或多利培南持续输注(3~4 h)之前联合使用厄他培南(标准输注时间为30~60 min)。
因此，对高剂量持续输注碳青霉烯类药物和双碳青霉烯类药物疗法仍须作进一步探索。此外，治疗的最佳维持时间也须确定，目前为止没有证据表明延长治疗维持时间比使用更加敏感的药物更能改善患者预后。
2.5 磷霉素磷霉素能够阻止细菌合成细胞壁，从而帮助药物进入细菌发挥抗菌作用。因其抗菌机制独特，故临床上少见耐药菌。有文献记载，磷霉素对大部分CRE(约80%)有抗菌活性，特别是对KPC-KP有效，包括耐黏菌素的菌株[2]。同时，磷霉素独特的作用方式使其避免了与其他抗生素产生交叉耐药性，因此在与其他抗菌药物联用时基本存在协同效应[52]。
磷霉素单独用药时主要用于泌尿系统感染和肠道局部感染，治疗全身感染时常达不到预期疗效，且治疗期间可能出现耐药，联合其他抗菌药物则会起到保护作用，磷霉素联合庆大霉素的体外应用证明了这一点[52]。一项纳入60例CRE感染患者的小型观察性研究表明，在接受磷霉素联合治疗后，55%的患者获到了满意的临床治疗效果，且病原体检查呈阴性[2]。对15例多重耐药CRKP感染患者使用磷霉素进行治疗后，9例患者临床治愈且实验室检测病原体呈阴性，其中6例患者是在接受其他抗生素治疗的基础上，加用磷霉素后获得临床治愈的[52]。
磷霉素氨丁三醇口服给药方案(每48~72 h服用3 g，持续数周)已被证明对治疗包括CRE在内的耐药革兰阴性菌引起的尿路感染有效。磷霉素静脉制剂也可与碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、替加环素以及氨基糖苷类抗生素联合使用治疗CRE感染。
2.6 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素对CRE具有快速杀菌活性，并与其他治疗CRE感染的抗菌药物如碳青霉烯类抗生素、多黏菌素具有协同作用[53]。氨基糖苷类抗生素多采用联合用药，只有在治疗泌尿系统感染时才单独用药。这是因为其与多黏菌素和替加环素不同，几乎完全由肾脏排泄，在尿液中浓度较高，对CRKP引起的尿路感染有效，故FDA批准其用于治疗尿路感染[54]。有研究表明，氨基糖苷类抗生素单药治疗尿路感染的有效率为88%，而多黏菌素仅为64%[49]。
一项纳入大量KPC-KP感染患者的观察性队列研究表明，碳青霉烯类和氨基糖苷类抗生素联合用药的死亡率最低，前提是美罗培南对病原体的MIC≤8 mg/L[49]。CRE通常对氨基糖苷类抗生素高度敏感，且对不同药物显示出不同的敏感性。对于CRE所致败血症，含庆大霉素的治疗方案可能比含其他氨基糖苷类抗生素的联合用药方案更有效[55]。
氨基糖苷类抗生素都有不同程度的耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用，这在一定程度上限制了其临床应用。研究表明，与每日多次给药相比，氨基糖苷类短疗程(5~7 d)、每日1次给药造成的肾毒性更小[49]。
2.7 PlazomicinPlazomicin是新一代氨基糖苷类抗生素，是在西梭霉素(sisomicin)基础上通过化学改造而来，能避免被氨基糖苷类抗生素钝化酶破坏而失去活性。2018年，FDA批准plazomicin用于某些肠杆菌科细菌感染引起的治疗选择非常有限或无治疗选择的复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)患者，采用静脉输注，每日1次。
与黏菌素相比，plazomicin不但可降低患者病死率，还可降低并发症的发生率。一项多中心随机开放临床试验表明，plazomicin组发生严重不良事件的频率低于黏菌素组[9/18(50%)vs 17/21(81%)]，且引起肾脏损害的概率更低[56]。
3 结语CRE是主要的医疗卫生机构感染相关病原体，也是全球医院感染疫情暴发的罪魁祸首之一。近年来，由于碳青霉烯类抗菌药物的不合理使用，临床上CRE的检出率不断升高，导致抗感染治疗面临极大困难，感染严重时常常出现无药可用的现象，患者生命受到极大的威胁。
了解CRE的流行病学对防止其进一步播散、改进感染预防策略十分重要。ICU、神经外科、呼吸内科、急诊科、血液科等CRE感染的高风险科室须加强CRE监测，进行针对性抗菌治疗。对于具有高危因素(如经常接触医疗机构、接受各种侵入性操作、有抗生素使用史等)的患者要给予高度关注。在日常医疗活动中，医务人员也应加强手卫生，防止传播细菌。
在CRE感染治疗方面，各种临床数据已证明头孢他啶-阿维巴坦、磷霉素、多黏菌素以及plazomicin等药物有效。多药联合是目前治疗CRE感染的主要手段，常常能取得1+1＞2的效果。
总之，临床医师须进一步加强抗菌药物合理应用的管理，减少抗菌药物的过度使用，做好医院感染防控，防止耐药菌在医院和地区间传播扩散。
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