支原体(Mycoplasma)是一类可在无生命培养基中生长繁殖的最小的原核细胞型微生物，其缺乏细胞壁，呈高度多形性，能通过滤菌器。新生儿支原体感染以解脲支原体(Ureaplasma urealyticum，UU)为主，解脲支原体可引起新生儿肺炎、新生儿败血症及新生儿脑炎等。新生儿支原体脑炎在临床实践中并不常见，且临床表现无特异性，脑脊液表现类似于细菌性脑膜炎的表现，可发生脑室内出血、脑积水等不良预后，常规的实验室检查不易获得明确的病原菌。现对我院收治的1例支原体脑炎的临床特点进行总结，以期为提高临床医师对该疾病的早期识别提供参考。

1 临床材料 1.1 病例概况

患儿，男，6天，因“皮肤黄染3天”入院。患儿入院前3天出现皮肤黄染，由颜面延及全身，曾在外院行“蓝光”治疗，光疗中曾有发热，热峰不详，皮肤黄染消退不明显，遂来昆明市儿童医院就诊，以“新生儿高胆红素血症”收入院。患儿母乳喂养，吃奶可，大便黄稀，尿色清。母亲孕期健康，但未做支原体感染的筛测。母亲血型：B型，Rh抗(D)阳性。出生史：孕38⁺⁴周顺产，有胎膜早破15小时，出生时轻度窒息，Apgar评分：1 min 5分；5 min 6分；10 min 8分。

入院时查体：体温36.6 ℃，心率136次/min，呼吸48次/min，体重3.23 kg，前囟平软，皮肤重度黄染，无青紫，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心律齐，心音有力，未闻及杂音，腹软，肝未及，脾未及，肠鸣音正常，肌张力稍弱，拥抱反射减弱，吸吮反射正常。

入院后辅助检查项目和结果如下。血常规：白细胞计数14.80×10⁹/L，中性粒细胞百分率66.1%，血红蛋白150.00 g/L，血小板计数315.00×10⁹/L，网织红细胞百分比0.72%；超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP) 6.01 mg/L；降钙素原0.26 ng/mL。肝功能：谷丙转氨酶13.8 U/L，谷草转氨酶21.5 U/L，总胆红素307.1 μ mol/L，直接胆红素17.5 μ mol/L，间接胆红素289.60 μ mol/L，总胆汁酸4.9 μ mol/L。入院后24小时复查血常规：白细胞计数13.55×10⁹/L，中性粒细胞百分率56.84%，血红蛋白147.00 g/L，血小板计数353.00×10⁹/L；hs-CRP 23.32 mg/L。入院第3天第1次脑脊液检查：浅黄，微浑，白细胞456×10⁶/L，葡萄糖3.11 mmol/L，蛋白0.571 g/L。住院第6~19天复查脑脊液4次：白细胞504×10⁶~1 813×10⁶/L，蛋白0.97~4.004 g/L，葡萄糖0.2~1.91 mmol/L。入院第19天行脑脊液宏基因组测序，第22天结果显示：解脲支原体感染。

1.2 治疗经过

入院诊断：新生儿高胆红素血症，入院后予“蓝光”治疗，入院24小时后患儿出现发热，热峰为38.4 ℃，hs-CRP较入院时升高，予以头孢噻肟钠抗感染治疗；1天后患儿仍持续发热，热峰达38.8 ℃，进一步完善脑脊液检查，根据脑脊液检测结果补充诊断：新生儿细菌性脑膜炎，先后予以头孢噻肟钠、头孢曲松、氨苄西林舒巴坦、美洛培南、万古霉素抗感染治疗，治疗效果差，脑脊液结果无明显好转，患儿仍持续发热，热峰高达39.0 ℃，多次血液、脑脊液、尿液、痰液及胃液细菌培养的结果均为阴性，结核、真菌、支原体等的相关检查均阴性，第22天根据脑脊液宏基因组测序结果，修正诊断为支原体脑炎。考虑患儿感染为宫内感染所致，加用阿奇霉素治疗，1天后热退，患儿持续发热共22天，加用阿奇霉素治疗5天后复查脑脊液，白细胞降低至147×10⁶L，继续治疗4周后复查脑脊液，白细胞降低至24×10⁶/L，遂出院，出院后6个月随访，神经系统发育正常。患儿明确诊断后建议其母亲做阴道分泌物支原体检查，但家长因住地较偏远，未到医院做相关检测。

2 讨论 2.1 支原体感染的病原学及流行病学特征

支原体属于柔膜体纲，支原体目(Mycoplasmatales)，支原体科，对人类致病的有肺炎支原体、解脲支原体、生殖器支原体和人型支原体^[1]。支原体科分为支原体属和脲原体属，UU是脲原体属中唯一的种，有Parvo和T960两种生物型，14个血清型，其中Parvo生物型由血清型1、3、6、14组成，T960生物型则包括2、4、5、7、8、9、10、11、12、13血清型。Parvo生物型又称为细小脲原体，T960生物型亦称为解脲支原体，2种生物型培养形成的菌落外观一致，通过核酸检测方能区分2种生物型^[2]。UU于1954年首次从男性非淋菌性尿道炎患者尿道分泌物中被分离出来，主要定植于呼吸道及泌尿生殖道^[1]，与不孕、自然流产、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、异位妊娠、生殖道炎症密切相关，也是育龄妇女常见的生殖道病原，同时支原体也是生殖道正常菌群的一部分^[3]，育龄妇女UU感染率高达40%~80%，是引起胎膜早破的主要原因之一^[4-5]。孕产妇存在UU感染或定植是否会引发流产、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破等不良妊娠结局，与UU不同血清型的毒力、细菌载量、遗传背景、种族以及宿主免疫反应的变化有关^[6]。

新生儿感染主要来自宫内感染的垂直传播，早产儿感染率高于足月儿，女婴高于男婴，且早产儿的感染率与胎龄、体重呈负相关^[1]。胎儿脐带血、新生儿血液、脑、脑脊液、肺、气道分泌物、胃液等组织或体液中均可检测到UU^[7]，感染后可导致胎儿早产、低出生体重，可能引起支气管肺发育不良、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎以及早产儿视网膜病变等多系统、多器官的疾病^[7-9]。但UU的致病机制尚不明确，可能的机制是UU不仅可改变多重结合抗原(multiple banded antigen，MBA)的大小，逃避宿主的免疫识别，破坏机体的防疫功能，还可提高肿瘤坏死因子α、白细胞介素(Interleukin，IL)等细胞因子的水平，破坏机体的免疫调节^[7]。

2.2 新生儿支原体感染的临床特点

关于新生儿支原体脑膜炎的病例报道不多，临床可表现为发热、感染中毒貌等败血症样表现，可伴有呼吸暂停、抽搐等症状，并发症包括脑室出血、脑积水、脑脓肿，甚至脑梗死。实验室检查提示外周血白细胞、hs-CRP等炎性指标升高，脑脊液表现为白细胞升高、蛋白水平显著升高和葡萄糖水平显著降低^[10]，类似于细菌性脑膜炎脑脊液的改变。解脲支原体含有MBA、磷脂酶A、磷脂酶C、尿素酶、IgA蛋白酶5种蛋白成分，参与炎症反应，寿文祥等^[11]研究显示UU感染后血液白细胞总数、IL-6和IL-8水平均明显升高，UU感染引起的新生儿肺炎是以白细胞和单核细胞浸润为主的急性病变^[12]。UU引起的颅内感染也有类似的表现，脑脊液白细胞明显升高，其临床表现及脑脊液改变均与新生儿常见的细菌性脑膜炎类似，但脲原体脑炎脑脊液中的葡萄糖水平比细菌性脑膜炎更低，这与脲原体可消耗脑脊液的葡萄糖进行无氧酵解从而降低葡萄糖水平有关^[13]，但是否还有其他机制尚不清楚。解脲支原体不是新生儿脑膜炎的常见病原，临床上容易忽略，且UU对生存环境敏感，易死亡。临床常用的检测方法有RNA恒温扩增技术(RNA-simultaneous amplification and testing，RNA-SAT)、荧光定量聚合酶链反应(fluorescence quantitative polymerase chain reaction，FQ-PCR)法、分离培养法等，传统的检测方法阳性率并不高，故明确的病原学诊断常常会被耽误^{[10, 14]}。宏基因组测序(metagenomics next generation sequencing, mNGS) 基于宏基因组学和高通量测序技术，直接检测病原体核酸, 可快速鉴定出病原微生物^[15-16]，有利于快速明确诊断。Miller等^[17]的研究表明，脑脊液mNGS在脑炎及脑膜炎诊断中的特异度为99%, 敏感度为73%。本例患儿为足月儿，有胎膜早破史，出生后1周出现持续发热，外周血炎症指标明显升高，脑脊液改变类似于新生儿常见的细菌性脑膜炎，但常规的抗细菌治疗无效，且常规的支原体PCR检测为阴性，最终通过mNGS检测方明确诊断。

2.3 新生儿支原体感染的治疗和预防

新生儿UU感染的治疗一般选用大环内酯类药物，首选红霉素，但UU对红霉素易发生耐药^[18]，而阿奇霉素对解脲支原体的敏感性较强，作用时间相对较长，且安全性也较高^[19-20]。早期诊断和及时的治疗对改善预后十分关键，而宿主免疫因子和病原菌不同的血清型和毒力之间的相互作用可能对病程和预后也有影响^[10]。本例患儿为支原体脑炎，大环内酯类药物原本不易透过血脑屏障，但当颅内受到病原微生物感染时，血脑屏障的功能和结构发生改变，通透性增强^[21]，故大环内酯类药物对UU感染的新生儿脑炎同样有效，疗程10~14天^[1]。

解脲支原体不是新生儿脑膜炎的常见病原，UU感染主要来自母体的垂直传播，孕妇做好孕期保健，积极预防感染，进行常规筛查，及时发现感染并进行针对性治疗^[22]，可减少新生儿感染。要注意的是，新生儿UU感染后可导致多器官、多系统的疾病，须长期随访。

3 结语

新生儿支原体脑炎在临床中少见，临床表现无特异性。本例患儿以发热为主要的临床表现，脑脊液检查表现为白细胞明显升高，蛋白水平明显升高及葡萄糖水平的显著降低，类似于临床常见的新生儿细菌性脑膜炎表现，而常规的实验室检查未获得明确的病原菌。故对于持续发热的患儿在经验性治疗效果不佳时，须考虑少见病原菌的感染，及时明确病原，采取针对性的治疗，以减少患儿不良预后的发生。