2022, Vol. 17
在人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病(human immunodeficiency virus infection/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS)患者中，结核病是最常见的机会性感染之一[1]。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2021年发布的报告显示：截至2020年年底，全球约有990万例新发结核病患者，其中约8%为HIV阳性[2]; 2020年全年全球约有68万人死于HIV/AIDS，约21.4万人死于HIV相关结核病[3]。HIV感染是结核病发病的独立危险因素[4]，HIV感染者出现活动性结核病的风险是HIV阴性人群的26~31倍[5]，HIV/AIDS合并结核病已成为影响公众健康的重要公共卫生问题。
早期诊断对于有效控制结核病疫情至关重要。鉴于传统病原学检测方法检出率低、耗时长等缺点，结核病的早期诊断依然面临巨大挑战[6]，对于HIV阳性患者尤为困难。利福平耐药结核分枝杆菌实时荧光定量核酸扩增检测技术(Xpert Mycobacterium tuberculosis/ Rifampicin assay，Xpert MTB/RIF)是近年来应用最广泛的分子生物学检测方法之一，可于2 h内完成对结核分枝杆菌和利福平耐药性的检测[7]。WHO推荐对可疑结核病患者首选Xpert MTB/RIF进行检测[8]。然而，Xpert MTB/RIF在HIV阴性与HIV阳性患者中对结核病的诊断效能不同[9]，且我国确诊的HIV/AIDS患者常处于HIV感染晚期，机体免疫力低下，涂片阴性率高，以肺外结核多见，因此Xpert MTB/RIF在我国HIV/AIDS患者中的诊断价值有待进一步探讨。本研究通过病例回顾性分析，评价Xpert MTB/RIF在我国HIV/AIDS患者中诊断结核病的价值。
1 材料与方法 1.1 研究方法和对象本研究采用回顾性分析方法。研究对象为2018年1月1日—2020年12月31日就诊于复旦大学附属公共卫生临床中心感染与免疫科的HIV/AIDS合并疑似结核病患者(包括肺结核和肺外结核)。所有患者经疾病预防控制中心确认为HIV阳性，年龄>18岁。通过病历系统调取研究病例的临床资料。
1.2 纳入标准 1.2.1 疑似结核病诊断标准根据《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断(WS 288-2017)》[10]，并结合临床医师判断，疑似肺结核诊断标准为：有发热、盗汗、体重减轻、咳嗽等疑似症状; 入院前胸部计算机断层扫描(computed tomography，CT)或胸部X线片中可见胸内淋巴结肿大、空洞、胸腔积液、双肺炎性病变、粟粒样病变等可疑征象。
疑似肺外结核的诊断标准为：患者入院前有发热、盗汗、体重减轻、腹泻、腹痛、皮肤表面肿块、淋巴结肿大或破溃、尿频、尿急、视物模糊等可疑临床症状; 影像学检查可见淋巴结肿大、腹腔积液等可疑征象。
1.2.2 结核病确诊标准肺结核确诊标准为：符合肺结核疑似诊断标准; 痰或支气管灌洗液标本经BACTEC MGIT 960液体培养或罗氏固体培养基培养，至少一份标本培养结果为阳性，并经菌种鉴定为结核分枝杆菌或结核分枝杆菌复合群。
肺外结核确诊标准为：符合疑似肺外结核诊断标准; 送检肺外标本，包括脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、粪便、尿液、淋巴结细针穿刺液、脓肿穿刺引流液、分泌物、全血等，经BACTEC MGIT 960液体培养或罗氏固体培养基培养，培养结果为阳性，经菌种鉴定为结核分枝杆菌或结核分枝杆菌复合群。
肺外结核临床诊断标准为[11]：临床有可疑症状; 影像学检查提示有结核病可能; 抗酸染色涂片、外周血结核感染T细胞斑点试验(tuberculosis T cell spot test，T-SPOT.TB)、分枝杆菌培养或除Xpert MTB/RIF以外的其他分子检测结果阳性; 诊断性抗结核治疗有效。根据临床医师综合判断，除临床症状和影像学检查外，符合至少一项以上标准，可临床诊断为肺外结核。
1.3 统计学分析采用SPSS 20.0进行统计分析。计量资料以x±s表示，计数资料以百分比(%)表示。将Xpert MTB/RIF结果与分枝杆菌培养及菌型鉴定结果进行一致性检验，采取配对卡方检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般情况本研究共纳入801例HIV/AIDS合并疑似结核病患者，其中男性728例，平均年龄(43.3±14.1)岁; 女性73例，平均年龄(48.9±11.5)岁。本研究流程图如图 1所示。纳入患者一般情况如表 1所示。
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| 图 1 Xpert MTB/RIF在HIV/AIDS合并结核病患者中的诊断价值研究流程 Fig. 1 Flow chart of research on diagnostic value of Xpert MTB/RIF in HIV/AIDS patients with tuberculosis |
| Item | n | Proportion (%) | |
| Gender | Male | 728 | 90.89 |
| Female | 73 | 9.11 | |
| Age (years) | 18~49 | 513 | 64.04 |
| 50~59 | 150 | 18.73 | |
| 60~69 | 108 | 13.48 | |
| ≥70 | 30 | 3.75 | |
| CD4+T-lymphocyte | ≤50 | 256 | 31.96 |
| counts (cells/μL) | 51~199 | 246 | 30.71 |
| ≥200 | 168 | 20.97 | |
| Missing | 131 | 16.35 | |
| HIV RNA | < 1 000 | 79 | 9.86 |
| (copies/IU) | ≥1 000 | 318 | 39.70 |
| Missing | 404 | 50.44 | |
| Ultimate diagnosis | Tuberculosis | 115 | 14.36 |
| NTM disease | 153 | 19.10 | |
| Other diseases | 533 | 66.54 | |
801例HIV/AIDS合并疑似结核病患者中，最终115例被诊断为结核病，其中男性101例，女性14例。CD4+T细胞计数≤50个/μL者68例，CD4+T细胞计数≥200个/μL者8例，CD4+T细胞计数为51~199个/μL者39例。入院前57例已行抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)，58例尚未启动ART。
2.2 Xpert MTB/RIF与T-SPOT.TB、抗酸染色涂片镜检的诊断性能比较获取所有患者Xpert MTB/RIF、T-SPOT.TB、抗酸染色涂片、分枝杆菌培养及菌型鉴定的结果，排除144例资料不完整者，最终对657例进行统计学分析。以结核分枝杆菌培养及菌型鉴定结果为“金标准”，Xpert MTB/RIF、T-SPOT.TB、抗酸染色涂片镜检结果如表 2所示。
| Ultimate diagnosis | Xpert MTB/RIF | T-SPOT.TB | Acid-fast staining | |||||
| Positive (n) | Negative (n) | Positive (n) | Negative (n) | Positive (n) | Negative (n) | |||
| Tuberculosis | 67 | 25 | 51 | 41 | 64 | 28 | ||
| Other diseases | 18 | 547 | 55 | 510 | 88 | 477 | ||
| The diagnosis of tuberculosis is based on mycobacterial culture and bacterial identification and typing. | ||||||||
Xpert MTB/RIF、T-SPOT.TB、抗酸染色涂片镜检诊断结核病的灵敏度分别为72.8%(62.4%~81.3%)、55.4%(44.7%~65.7%)、69.6%(59.0%~ 78.5%); 特异度分别为：96.8%(94.9%~98.0%)、90.3%(87.4%~92.5%)、84.4%(81.1%~87.3%); 阳性预测值分别为：78.8%(68.3%~ 86.6%)、48.1%(38.4%~58.0%)、42.1%(34.2%~50.4%); 阴性预测值分别为：95.6%(93.5%~ 97.1%)、92.6%(90.0%~94.5%)、94.5%(92.0%~ 96.2%)。以上括号内数值为95% CI范围，下同。将Xpert MTB/RIF、T-SPOT.TB、抗酸染色涂片镜检与“金标准”行一致性检验，Kappa值分别为0.719(P < 0.01)、0.430(P < 0.01)和0.424(P < 0.01)。
2.3 Xpert MTB/RIF在呼吸道样本中的诊断性能本研究共纳入502份呼吸道标本，包括490份痰标本、12份支气管灌洗液标本。75例最终诊断为结核病，其中50例Xpert MTB/RIF检测为阳性，25例为阴性; 427例最终诊断为非结核病，其中17例Xpert MTB/RIF检测为阳性，410例为阴性。在呼吸道标本中，以分枝杆菌培养及菌型鉴定结果为“金标准”，Xpert MTB/RIF诊断肺结核的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为：66.7% (54.7%~76.9%)、96.0%(93.6%~97.6%)、74.6%(62.3%~84.1%)、94.3%(91.5%~96.2%)。与“金标准”行一致性检验，Kappa值为0.656(P < 0.01)。
490份痰标本中，排除24份未行痰涂片标本，最终纳入466份。126例痰涂片阳性患者中，53例最终诊断为肺结核，其中41例Xpert MTB/RIF检测为阳性，12例为阴性; 73例患者最终诊断为非肺结核，其中9例Xpert MTB/RIF检测为阳性，64例为阴性。340例痰涂片阴性患者中，17例最终诊断为肺结核，其中6例Xpert MTB/RIF检测为阳性，11例为阴性; 323例最终诊断为非肺结核，其中7例Xpert MTB/RIF检测为阳性，316例为阴性。
12份支气管灌洗液标本中，共检出2例肺结核，其中1例Xpert MTB/RIF检测为阳性，1例为阴性; 10例非肺结核患者中，Xpert MTB/RIF检测均为阴性。Xpert MTB/RIF对肺结核的诊断性能如表 3所示。
| Sample type | Sensitivity (%) (95%CI) | Specificity (%) (95%CI) | Positive predictive value (%) (95%CI) | Negative predictive value (%) (95%CI) |
| Liquid culture set as diagnostic criteria | ||||
| Sputum smear-positive | 77.4(63.5~87.3) | 87.7(77.4~93.9) | 82.0(68.1~91.0) | 84.2(73.6~91.2) |
| Sputum smear-negative | 35.2(15.3~61.4) | 97.8(95.4~99.0) | 46.2(20.4~73.9) | 96.6(93.9~98.2) |
| Bronchoalveolar lavage fluid | 50.0(2.7~97.3) | 100(65.5~100) | 100(5.5~100) | 90.9(57.1~99.5) |
| Cerebrospinal fluid | 27.3(7.3~60.7) | 99.3(95.5~100) | 75.0(21.9~98.7) | 94.6(89.3~97.5) |
| Stool | 87.5(46.7~99.3) | 90.7(76.9~97.0) | 63.6(31.6~87.6) | 97.5(85.3~99.9) |
| Pus | 100(56.1~100) | 81.6(67.5~90.8) | 43.8(20.8~69.4) | 100(89.1~100) |
| Pleural effusion | 100(5.5~100) | 97.1(82.9~99.8) | 50.0(2.7~97.3) | 100(87.0~100) |
| Ascites | 33.3(1.8~87.5) | 100(59.8~100) | 100(5.5~100) | 80.0(44.2~96.5) |
| Clinical diagnosis set as diagnostic reference criteria | ||||
| Cerebrospinal fluid | 15.8(4.2~40.4) | 99.3(95.3~100) | 75.0(21.9~98.7) | 89.3(82.9~93.5) |
| Stool | 21.3(11.2~36.1) | 99.6(97.7~100) | 90.9(57.1~99.5) | 88.0(87.8~91.3) |
| Pus | 82.4(55.8~95.3) | 94.9(81.4~99.1) | 87.5(60.4~97.8) | 92.5(78.5~98) |
| Pleural effusion | 22.2(3.9~59.8) | 100(84.0~100) | 100(19.8~100) | 78.8(60.6~90.4) |
| Ascites | 25.0(1.3~78.1) | 100(56.1~100) | 100(5.5~100) | 70.0(35.4~91.9) |
362份肺外标本中，排除未行结核分枝杆菌培养或重复标本19例，共对343份标本行Xpert MTB/RIF检测，包括56份脓液、51份粪便、11份腹腔积液、153份脑脊液、7份尿液、30份全血、35份胸腔积液。
以结核分枝杆菌培养及菌型鉴定结果为“金标准”，共确诊30例肺外结核，其中19例Xpert MTB/RIF检测为阳性，11例为阴性; 313例非结核病患者中，15例Xpert MTB/RIF检测为阳性，298例为阴性。Xpert MTB/RIF诊断肺外结核的灵敏度为63.3%(43.9%~79.5%)，特异度为95.2% (92.1%~97.2%)，阳性预测值为55.9%(38.1%~ 72.4%)，阴性预测值为96.4%(93.5%~98.1%)。与“金标准”行一致性检验，Kappa值为0.552(P < 0.01)。
以“临床诊断”为参考标准，共67例诊断为肺外结核，其中30例Xpert MTB/RIF检测为阳性，37例为阴性; 276例非结核病患者中，4例Xpert MTB/RIF检测为阳性，272例为阴性。Xpert MTB/RIF诊断肺外结核的灵敏度为44.8%(32.8%~57.4%)，特异度为98.6%(96.1%~99.5%)，阳性预测值为88.2%(71.6%~96.2%)，阴性预测值为88.0%(83.8%~91.3%)。
在不同种类的肺外标本中，Xpert MTB/RIF诊断肺外结核的性能如表 3所示。
2.5 Xpert MTB/RIF检测利福平耐药性的效能本研究801例患者中，115例分枝杆菌培养及菌型鉴定为阳性，100例患者Xpert MTB/RIF检测为阳性，其中54例对利福平敏感，8例对利福平耐药，5例利福平耐药性不确定，33例患者数据缺失。
3 讨论本研究共纳入801例疑似结核病患者，通过培养及菌型鉴定，最终确认结核病115例(14.4%)。需注意的是，801例疑似结核病患者中有153例(19.1%)为非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)病。复旦大学附属公共卫生临床中心近3年收治的HIV/AIDS患者中，NTM病的发病率呈现超过结核病的趋势。近年来，全球范围内NTM感染率也呈逐渐上升的趋势[12]，韩国和日本的研究均有相似结论[13-14]。NTM与结核分枝杆菌的微生物学特征相似，NTM病与结核病的临床表现也相似[5]，因此临床鉴别NTM病与结核病面临巨大挑战。HIV感染晚期患者的免疫力低下，更易出现NTM感染。抗酸杆菌涂片无法区分NTM与结核分枝杆菌感染，影像学检查更多依赖医师的经验。对于HIV/AIDS患者而言，Xpert MTB/RIF可于2 h内得到病原学检测及利福平耐药性检测的结果，有助于及时区分结核分枝杆菌与NTM感染。本研究中，Xpert MTB/RIF诊断结核病的灵敏度和特异度均高于T-SPOT.TB和抗酸杆菌涂片，与培养结果的一致性高，大量研究得到类似的结论[15-16]。因此，在高度可疑的HIV阳性结核病患者中，Xpert MTB/RIF应替代抗酸杆菌涂片，作为首选诊断手段。
痰涂片阴性率高是HIV/AIDS合并结核病患者的重要临床特点之一。本研究中，Xpert MTB/RIF诊断肺结核的灵敏度和特异度分别为66.7%和96.0%，而在痰涂片阴性的患者中，Xpert MTB/RIF诊断肺结核的灵敏度仅为35.2%，特异度为97.8%。一项来自越南的研究显示，Xpert MTB/RIF诊断HIV/AIDS患者涂片阴性肺结核的灵敏度和特异度分别为66.7%和77.1%[17]。在埃塞俄比亚的一项研究中，Xpert MTB/RIF诊断涂片阴性肺结核的灵敏度和特异度分别为48.6%和96.9%[18]。本研究中Xpert MTB/RIF对涂片阴性肺结核的诊断灵敏度低于上述研究，这与不同研究人群中结核病的流行率不同有一定的关系。Xpert MTB/RIF是基于聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)对结核分枝杆菌特异性片段进行扩增，送检样本质量、检测人员操作规范性、是否使用核酸抑制剂等因素均可能造成灵敏度差异。此外，HIV/AIDS合并结核病患者的痰标本中菌量极低，这也是导致Xpert MTB/RIF假阴性率高的原因之一。本研究中，以支气管肺泡灌洗液作为检测对象时，Xpert MTB/RIF诊断肺结核的灵敏度和特异度分别为50.0%和100%，而Sun等[19]的研究中两指标分别为87.2%和97.7%，灵敏度差异较大，这可能是由于本研究中支气管肺泡灌洗液的送检标本较少。因此，Xpert MTB/RIF在支气管肺泡灌洗液样本中的诊断价值须进一步评估。
HIV阳性结核病患者中肺外结核多见。本研究显示，Xpert MTB/RIF诊断肺外结核的灵敏度和特异度分别为63.3%和95.2%，提示其在HIV/AIDS患者中诊断肺外结核病有较高的灵敏度及特异度。但分枝杆菌在肺外标本中的存活量低，培养阳性率低，以分枝杆菌培养结果为“金标准”可能会高估Xpert MTB/RIF诊断肺外结核的灵敏度。因此，本研究还以临床诊断作为标准来评价Xpert MTB/RIF诊断肺外结核的灵敏度和特异度，分别为44.8%和98.6%。Zeka等[20]的荟萃分析也显示，Xpert MTB/RIF检测肺外标本诊断结核病的灵敏度和特异度分别为52.1%和100%，特异度较高，但灵敏度有待提升。
本研究中，Xpert MTB/RIF检测脑脊液诊断结核性脑膜炎的灵敏度和特异度分别为27.3%和99.3%，与张爱梅等[21]的研究结果类似，后者灵敏度仅为13.3%;而Hernandez等[22]的荟萃分析显示，Xpert MTB/RIF检测脑脊液诊断结核病的灵敏度高达85%。研究结果的差异可能与研究人群和送检样本量及质量等因素有关。Denkinger等[23]的研究提示，将脑脊液离心浓缩可增加Xpert MTB/RIF的诊断灵敏度，对新鲜样本的诊断灵敏度高于冷冻样本。Bahr等[24]提出，在理想情况下8~10 mL脑脊液可提高Xpert MTB/RIF的阳性检出率。本研究中，脑脊液送检量普遍为2~3 mL，量相对较少，可能导致灵敏度低。因此，临床可通过离心浓缩样本、提高送检样本量、取样后尽快送检等措施，来提高Xpert MTB/RIF检测脑脊液诊断结核病的灵敏度。
本研究还显示，Xpert MTB/RIF检测胸腔积液诊断结核性胸膜炎的灵敏度低(22.2%)，与一项荟萃分析的结论一致[22]。南非的研究发现，肺外标本中，Xpert MTB/RIF检测浓稠标本如粪便和脓液的灵敏度较高，其次为血标本，而对透明标本(除脑脊液外)的灵敏度较低[25]。因此，浓缩样本可能有助于提高HIV/AIDS患者中Xpert MTB/RIF诊断结核病的灵敏度。
本研究的局限性在于：①肺外标本的送检率不高，Xpert MTB/RIF对肺外结核的诊断评价须扩大样本量并进一步探讨; ②为回顾性研究，利福平的表型耐药和基因型耐药数据缺失较多，未做充分评价，也未对多次、多样本的Xpert MTB/RIF检测结果进行评价; ③为单中心研究，还需更多的多中心同质性研究，从而为临床提供更有意义的参考。
综上所述，Xpert MTB/RIF在HIV阳性患者中诊断结核病有较高的灵敏度和特异度，其诊断肺结核的灵敏度高于肺外结核，应替代抗酸染色涂片作为HIV/AIDS患者首选的结核病病原诊断方法。
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