百日咳是百日咳鲍特菌(Bordetella pertussis)引起的传染性疾病。在广泛推广疫苗接种前和初期，百日咳主要发生于1~10岁初次感染的儿童，典型病例常有发作性咳嗽(paroxysmal cough)、吸气性啸音(whoop)、咳嗽后呕吐等特征性表现，易于识别^[1]。儿童疫苗接种普及后，百日咳的发病率显著下降，20世纪80年代全国报告的百日咳病例数呈断崖式下降^[2]，每年从数十万例减至万例，1993—2016年期间年病例数低于1万，发病率低于1/10万。疫苗推广前后发病人群年龄构成的变化、疫苗接种后发病率明显下降并长期保持低水平，以及长期以来形成的临床实践经验，很容易促成“百日咳就是一个儿童病”“百日咳感染康复和疫苗接种后可获得终身免疫”的错误观念。但实际情况并非如此！近30年来，百日咳再现(resurgence of pertussis或reemergence of pertussis)的调查结果显示，与疫苗前时代不同，百日咳婴儿病例增多，10岁以上青少年和成人在百日咳报告病例中占比上升更明显^[3]，但国内百日咳报告数据并没有相应变化，这与临床认识不足有很大关系。鉴于此，本文拟阐述青少年和成人百日咳的流行病学、临床特征及意义，恳请广大医务人员关注青少年和成人百日咳问题，及时管理病例。因为这些患者若得不到及时诊治，终会将感染传播至婴儿，可能出现重症和(或)死亡。

1 青少年和成人是百日咳再现的主要发病人群

近40年来，美国等高疫苗覆盖率国家陆续报告百日咳的发病率在保持多年低水平后再次升高，且有局部暴发，研究者将此现象称为“百日咳再现”^[4-5]。百日咳再现的一个明显特征是青少年和成人的发病率上升，局部暴发时更明显^[6]。美国流行病学监测数据显示：2004年上报的百日咳患者中11~18岁青少年占34%，≥19岁占29%，1~10岁占21%，< 1岁仅占13%，报告未提及其余病例的年龄分布^[6]；而2012年监测发现，虽然大多数患者有5剂次疫苗接种史，7~10岁年长儿发病率仍高达58.5/10万，仅次于＜1岁组的126.7/10万^[7]。澳大利亚的研究也显示，百日咳患者年龄构成发生了明显变化，2000年以儿童及青少年为主，2003年多为青少年，而2005年成人病例最多^[8]。近年还发现，除报告的发病率上升外，还有大量病例未报告，这些是百日咳再现的重要原因。捷克2011—2012年成人百日咳报告发病率为0.84/10万，但Chlibek等^[9]认为实际发病率可能高出至少200倍，预计高达699/10万，其同时指出因其研究样本量小，可能对百日咳总发病率的估计造成偏差。此外，还须注意百日咳本身具有周期流行特征，流行高峰期的数据可能高估其整体发病情况。

值得注意的是，青少年和成人患百日咳并不是疫苗时代才出现的特殊现象，因为百日咳一直是全年龄段都可感染或反复感染的疾病。Cherry等^[10]指出，在疫苗使用前，成人百日咳也不罕见，只是因为当时暴露风险很高导致频繁反复感染的症状轻微，缺少典型表现，而未被识别。正是这些反复感染促成了“自然感染或疫苗接种获得终身免疫保护”的假象。遗憾的是，国内临床对此普遍认识不足，对青少年和成人百日咳缺乏认识。本课题组在对婴幼儿百日咳病例家属进行询问时发现，成人家属即使存在百日咳的典型临床表现，其求诊过程中也从未被疑诊过百日咳。我国上报的百日咳病例年龄构成比显示，婴幼儿(< 3岁)是绝对主体，其中婴儿(< 1岁)占绝大多数。2011—2017年报告的百日咳病例中婴幼儿占82.46%，其中婴儿占64.33%，超过10岁或成人仅占2.87%^[11]。首都医科大学附属北京儿童医院细菌培养检测百日咳样本的送检结果和确诊病例的年龄分布也显示，婴儿分别占百日咳病例的79.2%和77.3%^[12]。造成这一偏差的原因很多，但与临床对青少年和成人百日咳缺少认识和警惕性有重要关系，因为这些年龄段人群的送检样本少得可怜。而Xu等^[13]的血清学调查显示，在4岁以上人群中以百日咳毒素IgG抗体水平≥30 IU/mL为近期百日咳感染的临界值，31~40岁组的成人发病率为13 978/10万，占比为各年龄段最高。深圳市儿童医院对2015—2018年间270例儿童百日咳病例的617名家庭密切接触者进行病原学检测，其中母亲、(外)祖父母、父亲、兄弟姐妹及其他(包括叔、婶、姑、舅、舅妈、姨、姑婆、保姆)的阳性检出率分别为34.9%、26.2%、24.7%、18.3%与15.6%^[14]。Huang等^[15]发现天津婴幼儿百日咳病例后开展主动社区调查，结果显示婴幼儿百日咳感染模式主要是从成年人传染给婴幼儿；对与111例婴儿百日咳病例接触的可疑首发病例进行追溯，发现母亲、父亲、兄妹及(外)祖父母为首发病例的比例分别为63.06%、17.12%、11.71%与8.11%。从上述报告可见，我国青少年和成人百日咳病例可能因病情轻微不就诊等原因而未被识别，该人群中百日咳的实际发病状况更严重。这些未诊断治疗的青少年和成人百日咳患者无疑给家庭中的婴幼儿造成了威胁，可导致婴幼儿感染，从而出现重症和(或)死亡。

2 青少年和成人百日咳是社区持久传播的重要环节

我国现阶段临床确诊的婴儿百日咳病例非常分散，彼此间不可能构成完整的社区传播链条。基于现今家庭组成和婴幼儿生活方式特征，易让人们认识和理解到：如果没有青少年和成人百日咳患者，百日咳的社区传播就难以持久。另一方面，青少年和成人百日咳不但易传染给婴儿，也容易传染给家庭中其他尚未感染的成员。调查婴幼儿百日咳病例的家庭接触者，常可发现多名阳性感染者^[14-15]。某些欧洲国家对全年龄段人群的百日咳调查较为完善，其数据显示年长儿和成人百日咳病例是婴儿病例的10倍以上^[16]。

正是明确认识到青少年和成人百日咳的流行状况及其对婴儿的威胁，很多发达国家开展了青少年和成人期的百日咳疫苗加强免疫程序^[17-18]。但因为没有开展大范围和持久的检测，国内外对百日咳持久社区传播的机制仍缺乏充分认识，可能与“只要推广加强免疫就可以阻断传播”的观点有关。国内也有研究揭示了青少年和成人百日咳发病的事实，并报告了学校聚集性发病^[19-20]，其中家庭聚集报告更多见，但无法揭示百日咳持久社区传播的主要机制。百日咳鲍特菌只有屈指可数的几个遗传分支^[20]，仅以人为感染宿主，其能造成如此广泛和持久的传播，实际上是因为人们对其社区传播机制认识尚浅，难以可靠地支撑起有效的防控策略。

3 青少年和成人百日咳可出现典型病例和重症

百日咳临床表现受很多因素的影响，包括年龄、免疫史或感染史、被动获得抗体(passively acquired antibody)，以及其他因素，如暴露强度、感染者先天和获得性因素、病原菌基因型等^[21]。青少年和成人百日咳不乏典型表现者，但因为学业、工作压力等原因，不就诊者很常见，就诊者也常被诊断为其他非特异性感染。在缺少认识和警惕性且普遍缺少检测的情况下，这种漏诊、误诊不可避免地经常发生。另一方面，影响青少年和成人百日咳临床表现的因素很多，这些因素在不同的地区、群体和个体之间千差万别，导致在临床实践中难以形成可靠的经验性认识，更难达成统一的指导性共识。这从不同地区报道的青少年和成人百日咳典型症状的发生率差异可见一斑。德国成人百日咳调查显示，超过2/3的患者有发作性咳嗽，1/3有吸气性啸音；北美成人百日咳则多表现为持续时间长的明显咳嗽，发作性咳嗽少见，吸气性啸音更少见^[22]。

此外，成人尤其是老年人常有一些具有咳嗽表现的基础性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性咽炎、慢性支气管炎等，一般呼吸道表现难以引起临床诊察特异性病原的兴趣。实际上，越来越多的研究显示，60岁及以上老年人是百日咳重症和死亡的第二高风险人群^[23]。调查发现，80%的成人百日咳病例经历发作性咳嗽，50%出现咳嗽后呕吐；成人病例中27%是65岁以上老年人。患者反复暴露于百日咳鲍特菌并感染的概率很低，而且其免疫力随时间推移逐渐下降，所以，如果检测及时，可能会有越来越多的具有典型表现或明显并发症的成人病例被确诊^[24-25]。需说明的是，不论是儿童还是成人，即使其具有明确导致咳嗽表现的基础疾病，必要时也应检测百日咳，因为这些患者频繁出入医疗环境，可能更易合并感染百日咳鲍特菌等病原体。

4 多数青少年和成人百日咳表现为轻症

青少年和成人的组织器官、免疫功能发育成熟，通常已通过自然感染和疫苗接种获得了特异性免疫，因此绝大多数青少年和成人百日咳表现为无典型症状的轻症，大多不会影响其正常生活，于是根本不就诊，从而成为流行病学调查中的隐性感染或亚临床感染病例。即使就诊，因为缺乏提示性的症状和体征，加上实验室检测普及率低等原因，常常漏诊、误诊。国内百日咳诊断标准中，对青少年和成人百日咳不典型的描述为卡他期、痉咳期、恢复期均缩短，或无明显的阶段性，而仅表现为持续2周以上的咳嗽^[26]。这一描述的临床指导性较弱，应考虑再修订与完善，但须临床提供可靠的证据。

百日咳再次感染或疫苗免疫后感染的临床表现与前次感染或接种的间隔时间有关^[10]。须注意的是，传统教科书中介绍的百日咳临床知识常常是基于疫苗前时代对典型病例的观察和总结。实际上，对疫苗时代免疫人群百日咳的临床表现形式及病程进展变化规律等开展的相关研究极少^[16]，对病程长短、抗体产生规律、实验室检测时机等临床理论的认识仍沿用疫苗前时代的研究结果，基于社区人群的主动调查评估研究则更加缺乏。血清学调查评估的发病规模与报告病例数之间存在的巨大差异提示，就本身具有自限性特征的百日咳而言，目前可能有很多病例的病程持续时间更短，症状更轻，甚至缺乏自觉症状，对其临床表现及在流行病学中的作用，人们几乎一无所知。

5 缺少实验室检查是青少年和成人百日咳诊断的障碍

在疫苗使用前或初期，有典型临床表现的百日咳病例多，临床诊断就能满足实际工作需求。随着医疗水平和病原学鉴定技术的提高，即使典型表现也常不足以支持临床决策。对于以不典型表现为主的青少年和成人百日咳，如果缺乏实验室检查，将难以推动青少年和成人百日咳的诊治。但要及时提供实验室检测，仍有很多困难需要克服。

首先，因为前期需求减少，目前绝大多数医院早已停止了百日咳特异性辅助检测，且临床警惕性不足，送检要求也低，开展相关检测面临成本/效益低的客观困境。临床认识不足和实验室无检测条件形成恶性循环。其次，百日咳检测方法的选择主要因病程而异，需临床储备多种方案，包括百日咳鲍特菌分离培养、分子生物学方法检测细菌核酸、血清检测百日咳毒素IgG抗体水平等。关于这些方法使用的时机和各指标变化规律尚缺少基于目前免疫人群的研究结果，其认识常限于早期百日咳初次感染的研究^[27]。检测结果的判断也是亟待解决的问题。例如：百日咳毒素抗体IgG水平至今没有统一的阳性判断阈值。免疫接种史、自然感染史、再感染概率、与前次感染或免疫的间隔时间、病程等情况在人群中存在较大差别，客观上难以平衡，导致临床诊断临界值本身就不统一，成为制定临床规范的一个难点。但血清学检测无疑是临床百日咳监测与诊断的重要手段。再次，临床诊断性治疗习惯难以改变，鉴别自限性病程的疾病易漏诊、误诊。与迁延性咳嗽、慢性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、哮喘发作、感染后咳嗽等疾病比较，百日咳才是可通过辅助检测明确诊断的特异性疾病，而前述疾病常须做出更多排他性检测。实际上，临床实践常在诊断性治疗效果不满意的情况下才考虑百日咳等特异性检测；要考虑诊断“类百日咳综合征”，在逻辑上更应可靠地排除百日咳，但很多研究中未进行相关检测。百日咳具有自限性(免疫人群更是如此)，很多诊断性治疗措施可观察到时程上的疗效。对于青少年和成人百日咳，反复尝试相同或不同的诊断性治疗最终都可表现出“治愈效果”，这可能也是临床上缺乏明确诊断青少年和成人百日咳动力或压力的原因之一。最后，临床多病原检测方法较少覆盖百日咳，实验室检测的多病原谱中也很少关注百日咳鲍特菌。常见的病毒感染检测不但送检频繁，且种类多，一旦明确其中一种，医患都很少有进一步追踪其他特异混合感染的动力。但研究表明，混合感染在百日咳病例中很常见。Yang等^[28]对急诊科270例上呼吸道患者进行FilmArray多病原检测，发现16.7%的患者存在2种及以上病原混合感染，其中最常见的混合感染是鼻病毒/肠道病毒与百日咳混合感染，占17.8%。Jiang等^[29]对202例百日咳患者进行10种常见病原检测，发现40.1%的患者至少合并1种呼吸道病毒，其中鼻病毒最常见，占25.7%。

无论百日咳自然感染，还是疫苗接种刺激机体产生的免疫力，都不能使个体获得终身免疫保护^[30]。亦有一些学者尝试构建新的减毒百日咳鲍特菌，以用于新型百日咳疫苗的研发^[31]。通常认为，接种疫苗产生的百日咳特异性抗体可持续4~12年，自然感染获得的免疫力可持续4~20年^[32-33]。这些基于群体发病率(研究中通常要求有典型表现才诊断)的评估，往往忽略了暴露概率大幅度降低和再次感染缺少典型表现等客观因素，可能高估了所谓免疫力的保持时间。青少年和成人百日咳的临床表现受多种因素的影响，常缺少典型表现，更需临床提高警惕，及时辅以检测从而明确诊断。临床应摒弃“百日咳是儿童疾病”等错误观念，充分认识到其临床表现的复杂多样性：有轻有重，有或无典型表现，有或无自觉症状，基础疾病和混合感染可使其更难以识别。在实践中可从那些具有典型表现或有明确接触史的患者入手，及时进行实验室检测以辅助诊断，并积极开展广泛深入的临床研究，从而为制定和完善治疗和管理规范、评估疫情和疫苗免疫效果等研究提供可靠的病例报告数据。