2019, Vol. 14
单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)引起的疱疹类疾病已成为全球性的健康问题之一[1]。单纯疱疹病毒为人类疱疹病毒α家族的成员，包括单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type 1, HSV-1)和单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus type 2, HSV-2)[2]。HSV-1和HSV-2分别引起口唇疱疹和生殖器疱疹，并在三叉神经节和骶背根神经节潜伏感染[3]，还可通过母婴传播导致新生儿疱疹，引发较高的发病率和死亡率[4]。据统计，2012年，全球15~49岁的人群中有4.17亿人感染HSV-2，每年新增加的病例约有1 900万，HSV-2引起的各类疱疹性疾病已成为最常见的性病之一[5]；且HSV-2与人类免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus 1, HIV-1)相关，可使感染HIV-1的概率增加3倍~5倍[6]。目前，尚无特异性的抗HSV-2药物，因此研制出安全、有效的疫苗迫在眉睫。
1 HSV-2的概况 1.1 结构与复制HSV-2基因结构是将双链线性DNA基因组与结合蛋白包裹在衣壳蛋白中组成的二十面体核衣壳体[7]。基因组由两个共价连接的片段组分构成，即L(长)片段和S(短)片段[8]。HSV-2 DNA的长度约为152 kb，其G+C含量高达69%。衣壳由病毒蛋白VP5、VP19C、VP23、VP24、VP26以及UL6基因编码的蛋白组成；在衣壳与包膜之间有一层由球状病毒蛋白构成的皮层蛋白，由病毒复制过程中与调节相关的20多种重要蛋白〔包括α-反式诱导因子(α-transinducing factor, α-TIF, 又称为VP16)、病毒宿主关闭蛋白(virion host shutoff protein, VHS)或VP22、VP1-2等〕组成。包膜由脂质双层及其锚定的大约11种病毒糖蛋白组成，其中4种(gB，gD，gH和gL)是病毒进入细胞的必需蛋白[7]。
病毒感染上皮细胞及黏膜始于病毒糖蛋白与存在于靶向细胞表面的黏多糖链的吸附作用。糖蛋白与细胞上特异的受体结合后，病毒包膜与靶向细胞的细胞膜融合，病毒侵入细胞，在细胞核中开始复制、转录以及核衣壳组装[9]。基因复制后，晚期蛋白开始表达[10]。晚期蛋白在即刻早期蛋白以及早期蛋白的调控下形成病毒的结构蛋白、包膜蛋白、皮层蛋白及糖蛋白。核衣壳形成后，病毒出细胞核至细胞质中，依赖gH和gL两种糖蛋白最终被排出细胞外[7]。
1.2 预防与治疗目前可通过使用安全套和抗病毒治疗的方法来防止HSV-2的感染[11-12]。临床常用于抗HSV药物为阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等, 可减少因HSV感染的发病率、传染率和死亡率[12]，但抗病毒药物具有一定的副作用，且在抑制潜伏感染方面也没有明显的临床疗效[13]。
2 HSV-2疫苗研究的现状和进展多种动物模型(包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和恒河猴)被用来探究HSV感染的免疫应答、发病机制及疫苗效果，其中小鼠可用于研究HSV的急性感染、潜伏感染及神经细胞感染，豚鼠和兔子常用于HSV感染的病毒重激活反应等实验，大鼠和恒河猴则常用于对HSV所引起疾病特征的研究[14]。
由于HSV-2的基因结构及感染过程复杂且存在潜伏感染重激活的情况，动物模型也不能完全模拟人体感染病毒的特征，使得HSV-2疫苗的研发异常困难[3, 15]。
根据研究目的的不同，HSV-2疫苗分为两大类：治疗性疫苗和预防性疫苗。治疗性疫苗用来减轻已被感染HSV-2人群(HSV-2血清阳性)的症状及传染性；而预防性疫苗用于防止尚未被感染(HSV-2血清阴性)的人群感染HSV-2。根据类型的不同，HSV-2疫苗又可分为灭活疫苗、亚单位疫苗、复制缺陷疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗等。
2.1 灭活疫苗早在20世纪30~40年代，从甲醛溶液泡过的动物组织中提取的HSV，或用鸡胚培养的病毒经用紫外线照射、加热或化学方法灭活处理后用作疫苗。1964年，使用从甲醛处理后的动物组织中提取的病毒作为疫苗展开了全球第1次临床试验，给感染生殖器疱疹的患者注射疫苗后，与对照组相比未出现明显差异，提示疫苗并未起到明显的保护作用[16]。但在小鼠模型中，经甲醛处理后的灭活病毒加入佐剂单磷酰基脂质(amonophosphoryl lipid A, MPL)或铝胶的疫苗肌内注射接种小鼠，可在急性感染期及潜伏期起到保护作用[17]。
由于HSV灭活病毒的免疫原性低，且疫苗效力差，还可能有致癌的风险，目前人们已不再将灭活疫苗作为HSV-2的候选疫苗[11]。
2.2 亚单位疫苗由HSV-2的糖蛋白构建的重组亚单位疫苗gD2/gB2，是目前最常用的疫苗。Chiron等研发了由HSV-2的gD/gB加佐剂MF59构建的疫苗[18]，可诱导26%的女性产生高效价抗体，且其保护作用可持续6个月，但对男性则无效[19]。2007年，GSK(Glaxo Smith Kline)公司研制的疫苗已进入Ⅲ期临床试验，在gD及gB基础上，病毒进入细胞时必需的蛋白质gD亦被加入用于构建亚单位疫苗，对HSV-1及HSV-2血清反应阴性的73%女性起到保护作用，但对男性、HSV-1及HSV-2血清反应阳性的女性起不到保护作用[20]。该疫苗对部分女性的保护效果高于男性的原因可能缘于两性生殖器的解剖学差异，使得疫苗在女性生殖器的黏膜组织中可能比在男性生殖器的表皮组织更容易引起免疫保护作用[19]。
以包含缺失的gD蛋白及部分感染细胞蛋白4(infected cell protein 4, ICP4)，再加入佐剂matrix-M2制成的亚单位疫苗GEN003，已进入Ⅰ期临床。Ⅰ期及Ⅱ期a临床研究发现，接种人群在接受最有效的剂量后，针对gD2、ICP4的T细胞及中和抗体免疫应答可持续升高，病毒增殖率减少了50%，在12个月内具有保护作用[21-22]。目前Ⅱ期临床正在评估GEN003的优化配方[21]。
gD蛋白依然是亚单位疫苗的主要成分，未来将在gD蛋白基础上对各类亚单位疫苗进行改进，使其在HSV-2血清阳性/阴性的男、女性中均有较好的免疫保护作用。
2.3 复制缺陷疫苗已敲除一个或多个病毒复制必需基因的复制缺陷病毒(disabled infectious single cycle, DISC)只能在表达相应基因的补充细胞系中增殖。因此，进入人体后只能进行1轮复制，具有较高的安全性。研究表明用复制缺陷的病毒免疫接种后，机体对野毒株的攻击可产生保护性免疫[11, 20]。
2.3.1 预防性疫苗HSV529为敲除ul5和ul29的复制缺陷病毒，在动物模型中表现出病毒脱落减少，致使疾病程度减轻，从而降低死亡率。目前已进入临床Ⅰ期试验。在临床Ⅰ期，对血清阳性以及血清阴性患者的检测，以及患者所引起的生殖器免疫反应评估正在进行中[23-24]。
具有us6基因(编码糖蛋白gD)缺失的HSV-2(ΔgD-2)仅在表达HSV-2 gD的互补细胞系中增殖，只能进行1轮病毒复制。在小鼠模型中，ΔgD-2是安全的、有免疫原性的。当HSV-1和HSV-2攻击时，疫苗免疫产生的抗体可提供阴道或皮肤的完全保护效果，具有进行人体临床实验的潜力[25]。
新型表达gD2的复制缺陷型病毒疫苗CJ2-gD2，可引发强烈的HSV-2特异性记忆CD4+和CD8+T细胞反应。CJ2-gD2与野生型HSV-2感染细胞后均有效表达gD2，且两者共感染细胞后，使野生型HSV-2复制能力降低。经CJ2-gD2免疫的小鼠可在HSV-2阴道攻毒后降低病毒排放，减轻后肢瘫痪症状，减少生殖器病变，病死率亦随之下降[26]。
2.3.2 治疗性疫苗缺失ul22即缺失编码糖蛋白gH的HSV-2突变毒株，有复制缺陷，只能在重组表达HSV-2 ul22基因的细胞中生长。接种患者后在人体内只能进行1轮复制，不能2次感染细胞。以复制缺陷病毒疫苗为治疗性疫苗，可降低免疫缺陷人群再次感染HSV-2时的重激活所引起的临床症状。在豚鼠和小鼠模型上均表现出较好的免疫原性和安全性。对生殖器疱疹复发的患者进行随机、对照临床试验，其安全性已被证明，但所产生的免疫效果与安慰剂对照组无明显差异，还须进一步探究[27]。
尽管复制缺陷疫苗的安全性已被证明，但该类病毒仅被敲除了极少数的基因(gD、ul22等)，在自然界中，如果因基因重组而恢复其野生病毒的复制能力，引起的后果将是不可想象的。同时，复制缺陷疫苗免疫效力还仅限于动物模型，对人体的免疫力还未得到有效评估，安全性与免疫效力共存的复制缺陷疫苗正在研发中。
2.4 减毒活疫苗HSV-2 0ΔNLS是HSV-2 ICP0-突变疫苗株，由于干扰素(interferon，IFN)-超敏反应，其毒性在体内明显减弱。接种HSV-2 0ΔNLS突变株后，机体表现出病毒传播率和脱落率的降低，减少了发病率和死亡率。经高剂量突变株免疫后机体可抵抗HSV-2的攻击，在小鼠模型中表现出低毒力与免疫原性之间较好的平衡[28-29]，可产生比gD2亚单位疫苗高10~100倍的保护效力，是一种具有潜力的HSV-2候选减毒疫苗[29-30]。
核糖核苷酸还原酶(ICP10)的大亚基蛋白激酶结构域缺失的HSV-2突变株被用于预防HSV-2感染和疾病的潜在疫苗。该病毒被命名为ICP10 ΔPK，缺乏PK活性和转化潜能ICP10蛋白的表达。ICP10 ΔPK在小鼠模型上表现出较低的病毒拷贝数，且减少了病毒在小鼠中的潜伏数量，降低了病毒重激活能力，免疫动物后产生HSV特异性体液和细胞免疫，对HSV-2感染及导致的疾病表现出较好的保护效果[31]。
BioVex生物技术公司开发的一种减毒活病毒疫苗ImmunoVex，敲除了与免疫逃逸相关基因从而可抑制HSV的病毒免疫逃避。除了HSV糖蛋白gC与C3b结合以抑制补体级联反应的活化外，HSV也编码阻断IFN反应和抑制抗原呈递给CD8+ T细胞的蛋白质。通常情况下，被敲除的基因会抑制主要组织相容性抗原的呈递、树突细胞活化和IFN反应。在豚鼠实验模型中，双倍剂量的疫苗注射可诱导出较好的免疫应答，目前正在进行Ⅰ期临床研究实验。希望此疫苗候选株可同时提供预防和治疗的功效[19]。
HSV-2糖蛋白gE缺失突变株(gE2-del病毒)同样作为具有复制能力的减毒活病毒疫苗候选株，不能从神经元细胞体到轴突末端顺行转运，其毒性较野生型毒株低5个数量级。在小鼠模型中，除非将以高滴度的gE2-del病毒直接注射到大脑中，其他接种途径和剂量gE2-del病毒是安全的，且作为预防性和免疫治疗性疫苗是有效的[11, 32]。
减毒活疫苗被敲除了与病毒毒力、潜伏力等相关的基因，在机体细胞中正常复制和增殖，可引起较强烈的CD4+和CD8+T细胞免疫反应，具有较高的免疫原性。但是减毒活疫苗可能会被重激活，与野生毒株发生基因重组，传染给免疫能力低下者，对动物及人体安全性造成潜在的威胁。未来在研究减毒活疫苗的过程中，在检测其免疫效果的同时，对其安全性也应进行重点评估[19]。
2.5 DNA疫苗DNA疫苗又称核酸疫苗或基因疫苗，是指将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体直接注射到动物体内，使外源基因在活体内表达，产生的抗原激活机体的免疫系统，从而诱导特异性的体液免疫和细胞免疫应答。
2.5.1 预防性疫苗大多数DNA疫苗采用加强免疫的方式，以便在人体中引起更强烈的免疫反应。而在之前的研究中，采取表达gD的质粒载体与修饰过表达gD的重组牛痘病毒载体(MVA-gD2)相结合的方式。当MVA-gD2载体初次免疫，之后再以MVA-gD2加强免疫时，对gD反应IgG的抗体和针对HSV-2的中和抗体反应最强，在小鼠模型和人体中均能发现T细胞数目增加以及T细胞免疫反应增强[19]。
2.5.2 治疗性疫苗VCL-HB01，是由包含2个密码子优化基因(gD2+VP11/12)和佐剂Vaxfectin的构成的DNA治疗性疫苗。在HSV-2血清阳性人群的Ⅰ/Ⅱ期研究中，疫苗接种者经过9个月病变程度可降低57%，检测到的病毒的拷贝数也减少，且能够引起ul46特异性的T细胞免疫反应[20]。
另一种DNA治疗性疫苗候选株为COR-1，包含密码子优化基因gD2和由泛素溶解而缩短的gD2，能增强细胞毒性T细胞的产生。临床Ⅰ期检验中，COR-1对HSV-1/2血清阴性者是安全的，且能够引起gD1特异性的T细胞免疫反应，但不能引起抗体反应[33]。COR-1的临床II期结果评估即将进行[20]。
由以上可知，DNA疫苗采用加强免疫方式并加以佐剂辅助会引起免疫反应的增强作用。
2.6 多肽疫苗单一的免疫显性T细胞抗原表位或中和抗体抗原表位可以使机体产生免疫保护反应，因此可使用单一的合成多肽来使机体产生免疫反应，从而得到免疫保护效果[3]，HSV-2的多肽疫苗通常是以T细胞表位或者B细胞表位作为疫苗的免疫原[11]。
2.6.1 预防性疫苗常见类型的限制性表位在gB2的HLA上，A * 0201表位与其佐剂热休克蛋白(heat shock protein, HSP)的免疫接种Ⅰ期临床试验已开始。该研究旨在确定肽“接受者”是否可以引发高水平的针对HSV抗原的CD8+T细胞特异性免疫反应。HSV血清阴性者和HSV-2血清阳性者均会作为受试者[34]。
Pan等的研究发现，HSV-2糖蛋白gB、gC、gE、gG、gI的抗原多肽表位gB2466-473、gC2216-223、gE2483-491、gG2572-579和gI2286-295接种小鼠后均可产生抗体，对HSV-2引起中和反应[35]。
2.6.2 治疗性疫苗治疗性疫苗HerP V由HSV-2的32种35聚HSV-2多肽与重组HSP70非共价连接后构成，且这些多肽来自HSV-2各个复制周期的22个蛋白。Ⅰ期临床试验中，HerP V在HSV-2阳性受试者中诱导出明显的CD4+T和CD8+T细胞免疫反应。此候选株免疫接种HSV-2阳性受试者后可同时引起针对HSV-2抗原强烈的CD4+T和CD8+T细胞免疫反应，也是首个基于人类HSP针对病毒抗原产生免疫反应的疫苗候选株[36]。
与HSV识别相关的糖蛋白抗原多肽是构建多肽疫苗时的重点选择，将此类抗原多肽与人体重组蛋白组合可达到更好的免疫保护效果。
3 展望HSV-2严重影响了人类的健康，流行病学调查发现生殖器疱疹已经成为青少年的主要传染性疾病之一。但针对发病率较高，且对公共卫生具有明显积极意义的HSV-2疫苗研发，经过若干技术策略的改进和不同规模的临床试验，仍然没有得到明确的结果。多种类型的疫苗候选株已经进入临床实验阶段，而研究人员也在不断地探索新的方法，使HSV-2疫苗的成功研发成为可能。
近日，通过传统的酶切和质粒基因重组方法构建出一系列HSV-2突变株，分别缺失了LAT中的TATA box，ICP-4连接位点，miR-I、miR-II基因片段。在豚鼠模型中，可降低急性期HSV-2在体内的病毒载量和组织损伤，但是不能预防病毒的重激活。也许通过此类方法可以构建出缺失LAT其他片段的突变株，以其在急性期和潜伏期方面均能产生较好的抗病毒能力[37]。
近来，一种运用纳米技术构建的树突状大分子及多阴离子的微生物杀灭剂(microbicides)，可抑制病毒进入并可引起较强烈的抗病毒免疫反应。此微生物剂可针对病毒进入的关键分子gB、gD、gH/gL和硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS)形成抑制分子，阻止病毒进入。而在后期临床的动物实验中，期望此微生物剂本身可以具有很强的疫苗效力或者与其他疫苗协同作用发挥更大的作用，作为将来HSV-2的治疗性疫苗或预防性疫苗[38]。
另有实验室利用CRISPR/Cas9的技术，通过定向的基因突变方法改造HSV-1，克隆构建出了具有特定突变基因的缺失突变株。其在急性期和潜伏期均能起到较好的减毒作用和免疫效果[39-40]，虽然还未达到理想状态，但也为将来HSV-2疫苗的研究提供了一些思路。相信通过科学与技术的不断改进，最终可以研制出安全性与疫苗效力并存的HSV-2疫苗，HSV-2的有效控制将为可实现的目标。
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Xu XL, Fan ST, Wang X, Hu YG, Feng M, Wang LC, Zhang Y, Liao Y, Zhang XL, Li QH. Analysis of the protective immunity induced by herpes simplex virus 1 strain M3 with an attenuated phenotype due to mutations in the viral ul7, ul41, and LAT genes[J]. Front Microbiol, 2017, 8: 1958.
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Xu XL, Guo YQ, Fan ST, Cui PF, Feng M, Wang LC, Zhang Y, Liao Y, Zhang XL, Li QH. Attenuated phenotypes and analysis of a herpes simplex virus 1 strain with partial deletion of the UL7, UL41 and LAT genes[J]. Virol Sin, 2017, 32(5): 404-414.
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