2020, Vol. 15
2019年底暴发的由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(coronavirus disease 19，COVID-19)已经影响了全球200多个国家和地区。根据世界卫生组织疫情数据显示，截至2020年10月31日，全球发布的感染者累计超4 000万人，死亡超100万例。在中国疫情缓解之际，其他国家的疫情却日趋严峻[1]。自疫情暴发之初起，各医疗卫生单位和科研机构就积极展开针对COVID-19的流行病学、基础研究和临床治疗方法等方面的研究，本文从SARS-CoV-2的病原学特点、致病机制及COVID-19病理学研究等方面进行综述。
1 病原学特征 1.1 冠状病毒概述SARS-CoV-2属于β属冠状病毒，是单正链RNA病毒[2]。目前，包括SARS-CoV-2在内共有7株冠状病毒被证实可感染人类，分别是引起2003年严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的冠状病毒(SARS-CoV)[3]、引起中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的冠状病毒(MERS-CoV)[4]以及另外4种可引起较轻呼吸道疾病的CoV-229E、CoV-NL63、CoV-OC43和CoV-HKU1[5]。
1.2 SARS-CoV-2形态学特征在电镜下，病毒颗粒常呈圆形或椭圆形，直径60~140 nm；病毒体被脂质双层包裹，在脂质层下面是由病毒核酸与核衣壳蛋白形成的浓缩物质，包膜周围是宽约7 nm、长约23 nm的刺突蛋白(spike，S蛋白)[6]。
1.3 SARS-CoV-2基因组特征SARS-CoV-2基因组有29 891个核苷酸[7]，基因组序列为5′ UTR-ORF1a/b (多聚蛋白Pp1a或Pplab)-结构蛋白(S蛋白)-包膜蛋白(envelope protein，E蛋白)-膜蛋白(membrane protein，M蛋白)-核衣壳蛋白(nucleocapsid protein，N蛋白)-3′ UTR[8]。基因序列比对发现SARS-CoV-2与SARS-CoV同源性近80.0%，但与MERS-CoV同源性却只有50%左右，而与蝙蝠SARS样冠状病毒bat-SL-CoVZXC21和bat-SL-CoVZC45同源性约90%[9-10]，提示COVID-19为动物源性疾病。
2 发病机制 2.1 分子机制冠状病毒主要通过其表面的S蛋白识别靶细胞上的相应受体进入细胞，从而引发感染。S蛋白由S1和S2亚基组成，S1组成包括受体结合区域(receptor binding domain, RBD)在内的刺突头部；S2组成刺突的基底部[8]。研究发现，SARS-CoV-2的S蛋白基因与SARS-CoV的同源性约为76%[11-12]，且其RBD结构与SARS-CoV的相似[9, 13-14]。通过计算机模拟发现SARS-CoV-2的S蛋白与人血管紧张素转换酶Ⅱ (human angiotensin-converting enzyme 2，hACE2) 之间具有较强的亲和力[15]，其结合自由能为-50.6 kcal/mol，提示SARS-CoV-2也可能像SARS-CoV一样通过ACE2感染细胞。
Wrapp等通过冷冻电镜技术解析了SARS-CoV-2 S蛋白的结构[16-17]，利用表面等离子体共振测得hACE2与SARS-CoV-2 S蛋白之间的亲和力较其与SARS-CoV S蛋白结合的亲和力强10~20倍[16]，解释了SARS-CoV-2的强传染性。Yan等[18]使用相同的技术在氨基酸转运蛋白B0AT1协助下解析了ACE2的全长结构，同时揭示了SARS-CoV-2 RBD-ACE2复合体结构，发现总体上与SARS-CoV RBD-ACE2结构相似，但是SARS-CoV-2 RBD与ACE2的结合界面上存在序列变化和构象偏差，可以改变SARS-CoV-2 RBD与ACE2结合的亲和力。
Lan等[19]利用X线晶体衍射技术以0.245 nm (2.45Å)的分辨率确定了SARS-CoV-2 S蛋白的RBD晶体结构，比对SARS-CoV RBD发现，与ACE2结合的重要残基大部分高度保守，或与SARS-CoV RBD中的残基具有类似的侧链性质。总体上SARS-CoV-2 RBD和SARS-CoV RBD与ACE2的结合模式几乎相同。Shang等[20]利用相同技术确定了SARS-CoV-2 RBD-hACE2复合物晶体结构，发现与SARS-CoV RBD相比，SARS-CoV-2 RBD中的几个残基变化稳定了RBD/hACE2界面上的两个病毒结合位点，使得SARS-CoV-2 RBD-hACE2构象更为紧密。以上4项研究利用不同的技术从原子水平证实了SARS-CoV-2 RBD与ACE2的相互作用，解释了SARS-CoV-2较SARS-CoV传染性更强的原因。
另有研究发现S1亚基和S2亚基之间存在Furin蛋白酶切位点[16-17, 21-22]，认为广泛分布的Furin蛋白酶可能增强SARS-CoV-2侵染细胞的效率，进而使其传播能力显著大于SARS-CoV[21-22]，不过目前尚无实验证明Furin蛋白酶参与了SARS-CoV-2侵入细胞的过程。
Zhou和Hoffmann等则通过细胞实验直接证明了ACE2介导SARS-CoV-2进入细胞[23-24]，且跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2通过作用于S蛋白参与了该过程[24]。Bao等[25]发现SARS-CoV-2可感染hACE2转基因小鼠，且肺部有与2019冠状病毒病患者类似的组织病理学表现，但在野生型小鼠中未发现该现象。该动物实验证明了SARS-CoV-2通过ACE2感染细胞，并验证了科赫假设。以上研究从不同层面较为全面地验证了ACE2和S蛋白相互作用介导病毒进入细胞，但更细节的感染过程，如S蛋白和ACE2结合后的细胞信号转导，仍有待进一步的深入研究。
2.2 ACE2的组织器官分布大量研究表明ACE2是SARS-CoV-2感染细胞的靶标，因此对ACE2在组织器官表达情况的分析，可为临床治疗提供参考。
通过对各组织器官的单细胞转录组数据分析，发现ACE2在肺、鼻、食管、胃、肠道、肝脏、肾、心脏等器官均有表达，且在肺部的Ⅱ型肺泡细胞中表达量很高[26]。Harmer等[27]利用定量反转录聚合酶链反应(quantitative reverse transcriptase-mediated PCR，qRT-PCR)方法全面绘制了人体中72个组织的ACE2转录表达谱，发现ACE2在肺、肾脏、心血管组织、胃肠道系统中高表达，而在中枢神经系统和淋巴组织中表达中等。
除了从基因表达层面来分析ACE2的组织器官分布情况，Hamming等[28]通过免疫组织化学方法确定了ACE2在各组织器官的表达情况，发现在每个器官的特定部位都有ACE2的表达。李静等[29]也发现各器官组织的血管内皮细胞均表达ACE2，其中肺微血管内皮细胞表达最高，淋巴内皮细胞表达最低，该发现与病理解剖中血管内广泛出现的血栓情况相一致。He等[30]用免疫组织化学和原位杂交方法显示了ACE2在细胞水平上的分布和表达，发现ACE2在呼吸道、消化道和远曲小管的上皮细胞、肺泡内单核-巨噬细胞、心肌细胞、肾上腺皮质细胞、胰岛细胞中均有高水平表达。更重要的是，在SARS患者体内高表达ACE2的细胞中存在SARS-CoV，而在不表达ACE2细胞中则不存在SARS-CoV[30-31]，提示SARS-CoV-2可能存在类似的分布情况。
2.3 病理损伤目前的病理研究结果显示，新型冠状病毒可以造成多器官损伤，其中最为严重的是肺部[32-33]。另外，Wan等[34]则通过对轻度和重度患者的外周血研究发现，两组患者的外周血淋巴细胞亚群较正常组均减少，其中轻、重度组CD8+ T细胞分别减少28.43%和61.9%；B细胞分别减少25.49%和28.57%；NK细胞分别减少34.31%和47.62%。Liu等[35]分析了COVID-19患者血浆中48个细胞因子的表达情况，发现其中38个细胞因子较健康个体显著升高；而Wang等[36]发现SARS-CoV、MERS-CoV、鼻病毒、H1N1流感病毒和细胞因子干扰素(interferon，IFN)-β、IFN-γ均可以导致ACE2的表达上调，提示SARS-CoV-2引起的细胞因子风暴可能进一步促进病毒的感染。
如表 1所示，目前已有的ACE2转录组学数据、免疫组织化学实验结果和组织器官病理特征以及临床数据是相对吻合的，证明ACE2确实介导了SARS-CoV-2侵染细胞，这对疾病的发展至关重要。但是SARS-CoV-2对各器官的损伤机制和相互作用尚需要更加全面的研究。
| 组织器官 | ACE2表达谱分析 | ACE2免疫组织化学染色[28] | COVID-19患者组织器官病理特征 |
| 肺 | 表达集中在一小群Ⅱ型肺泡细胞(type Ⅱ alveolar cell, AT2)中，且表达ACE2的AT2群体也高表达许多对病毒的繁殖和传播起着积极调节作用的基因[26] | 在正常肺Ⅰ型和Ⅱ型肺泡细胞中均可见明显的ACE2免疫染色，其中Ⅱ型肺泡细胞染色丰富；支气管上皮细胞细胞质也表现出微弱的ACE2阳性染色。 | 肺脏呈不同程度的实变，肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；Ⅱ型肺泡细胞显著增生，部分细胞脱落；肺泡隔血管充血、水肿，可见血管内透明血栓形成[33-34, 37]。 |
| 鼻、口腔黏膜 | 在鼻上皮细胞中表达，且亚洲人样本中表达ACE2的鼻上皮细胞数量与表达ACE2的AT2数量相当[38]。 | 在鼻、口腔黏膜和鼻咽部发现ACE2在非角化鳞状上皮的基底层表达。 | |
| 食管、胃、回肠、结肠 | 在胃组织细胞中的表达都相对较低；在食管上层和层状上皮细胞中高表达，腺体中低表达；在回肠的吸收性肠上皮细胞中表达量较高，而在祖吸收细胞中表达量较低；在结肠中，主要在肠上皮细胞中表达，未成熟肠上皮细胞中表达较少[27, 39]。 | 在胃、小肠和结肠的平滑肌细胞、血管内皮细胞和黏膜肌层以及固有肌层的平滑肌细胞中表达ACE2；在小肠包括十二指肠、空肠和回肠所有部分的肠上皮细胞中大量表达，但在结肠的肠上皮细胞中不存在；肠上皮细胞的染色局限于刷状缘。 | 食管、胃和肠管黏膜上皮不同程度变性、坏死、脱落。胃、肠黏膜部分上皮变性、坏死、脱落，固有层及黏膜下层小血管扩张、充血，并见淋巴细胞、单核细胞、浆细胞浸润[33-34]。 |
| 肝脏 | 主要集中在胆管细胞(占细胞总数的59.7%)，而肝细胞只有约2.6%低表达ACE2，平均表达水平比胆管细胞低20倍；胆管细胞中ACE2的表达水平与AT2中的相当，免疫和基质细胞中ACE2阴性[40]。 | 许多小血管的内皮细胞染色清晰，但ACE2在肝窦内膜呈阴性；偶尔可见胆管表面染色，库普弗细胞和肝细胞阴性。 | 肝脏体积增大，暗红色；肝细胞变性、灶性坏死，伴中性粒细胞浸润；肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成；胆囊高度充盈。可见肝细胞变性和灶性坏死，小胆管内可见胆栓[33-34]。肝活检标本显示中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症[33]。 |
| 肾、睾丸 | ACE2在肾小管细胞、间质细胞和睾丸输精管细胞中均高表达[27, 41]。单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析表明，ACE2在睾丸中的精原细胞、间质细胞(又称莱迪希细胞，Leydig cell)和支持细胞(又称塞托利细胞，Sertoli cell)中广泛表达[42]。 | 肾小球内ACE2染色较弱，而顶叶上皮细胞呈中度阳性；血管内皮染色清晰，但系膜和肾小球内皮细胞呈阴性反应；近端小管细胞刷状缘染色丰富，细胞质染色呈弱阳性，远端小管和收集管上皮细胞胞质染色较弱。 | 肾小球内皮细胞肿胀，球囊腔内见少量蛋白性渗出物，毛细血管内可见透明血栓。肾小管上皮细胞水肿、空泡变性、脱落，管腔内可见蛋白管型和色素管型[33-34]。苏木精-伊红染色(hematoxylin and eosin staining，HE staining)显示6例死者的肾脏组织有严重的急性肾小管坏死，但没有肾小球病理的证据。免疫组织化学发现SARS-CoV-2 NP抗原在肾小管中积累[43]。 |
| 胰腺 | ACE2在胰腺的分泌腺和胰岛中均有表达[44]。 | 包括轻度和重度COVID-19患者在内的临床数据表明，患者存在轻度胰腺炎，严重病例中有显示胰腺影像学改变[44]。胰腺外分泌部上皮细胞未见明显异常，少数胰岛细胞变性[33-34]。 | |
| 心脏 | 心肌细胞表达量较高[45]。 | 心室心肌组织的免疫组织化学分析发现，ACE2定位于大多数心内膜血管，包括毛细血管、小静脉、中型冠状动脉和小动脉[46]。 | 心肌细胞可见变性、坏死，间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和(或)中性粒细胞浸润。部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成[33-34]。 |
| 脑 | 脑组织低表达[27, 45]。 | 大脑只显示内皮细胞和平滑肌细胞染色。 | 脑组织充血、水肿，部分神经元变性[34]。 |
| 脾脏、胸腺、淋巴结、骨髓 | 脾脏和淋巴细胞中均只有很低表达[27]。 | 免疫系统的细胞，如B细胞、T细胞和巨噬细胞中，ACE2始终呈阴性；在一些淋巴结、窦内皮细胞中呈颗粒状染色阳性。 | 脾脏明显缩小；淋巴细胞数量明显减少，灶性出血和坏死，巨噬细胞增生并可见吞噬现象；淋巴结淋巴细胞数量较少，可见坏死。免疫组织化学染色显示脾脏和淋巴结内CD4+和CD8+ T细胞均减少。骨髓三系细胞不同程度减少[33-34]。 |
Cai等[47]通过对单细胞转录组数据分析发现，ACE2的表达在亚洲人和白人、男性和女性、60岁以上和60岁以下的人群以及白人吸烟者和不吸烟者之间没有差异，但亚洲吸烟者比非吸烟者的ACE2基因表达量更高。钟南山院士团队对1 099例COVID-19确诊患者的临床特征进行了回顾性分析，其中吸烟患者中重症比例为24.05%，非吸烟患者中重症比例为14.45%[48]，意味着吸烟患者较不吸烟患者可能有更严重的临床症状。Leung等[49]通过队列研究发现相较于对照组，吸烟者和慢性阻塞性肺病患者下呼吸道ACE-2表达显著升高，这在一定程度上解释了这些人群中COVID-19重症比例更高的原因。目前最大的COVID-19流行病学分析结果显示，在44 672例确诊病例中，男性的病死率(2.8%)高于女性(1.7%)[50]。这与中国成人中男性吸烟率(50.5%)远高于女性(2.1%)的情况相吻合[51]。
Goulter等[52]通过对非病变心脏、特发性扩张型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy，IDC)、缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)样本研究发现，与未患病心肌相比，IDC和ICM心肌中的ACE2 mRNA分别上调了3.1倍和2.4倍。Chen等[53]通过对癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库中测序数据分析发现，与正常组织相比，肺癌组织中ACE2蛋白表达水平显著上调。Jia等[54]通过大数据分析发现，脂肪组织中ACE2的表达水平高于肺组织；宫颈癌、胰腺癌、直肠腺癌、肾乳头状细胞癌和肾透明细胞癌5种肿瘤组织中ACE2的表达均高于邻近组织，其中胰腺癌组织ACE2表达量显著高于肺部，宫颈癌组织ACE2表达量与肺部相近。以上研究结果与中国疾病预防控制中心发布的COVID-19流行病学分析结果一致，即有合并症(心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病、高血压病、癌症)的COVID-19患者的病死率远高于未报告合并症患者的病死率[50]。
综上所述，吸烟和其他基础性疾病可能通过影响ACE2的表达进而影响COVID-19的发病及转归。
3 结语综上所述，目前的研究从基因、蛋白层面，结合生物信息学分析、结构生物学方法、细胞分子实验、动物实验和临床数据相对全面地认识了SARS-CoV-2及其引起的COVID-19。虽然结合当前证据说明SARS-CoV-2可以通过ACE2感染细胞，但是目前尚有诸多问题等待解决。ACE2是SARS-CoV-2唯一的侵染靶标吗？虽然有研究者提出SARS-CoV-2通过S蛋白与宿主细胞上的受体CD147结合，从而介导病毒入侵[55]，但目前还需要进一步的研究证明。Furin蛋白酶是否参与SARS-CoV-2的感染过程？SARS-CoV-2感染后对细胞表达ACE2有何影响？特殊人群ACE2的表达改变与SARS-CoV-2感染能力有何关系？以上对SARS-CoV-2的致病机制的清晰认识可以极大地促进疫苗和药物的开发，也可以指导医师对COVID-19患者进行更科学的治疗。
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