2022, Vol. 17
2. 海军军医大学海军医学系生物医学防护教研室，上海 200433
2. Department of Biomedical Defense, Faculty of Naval Medicine, Naval Medical University, Shanghai 200433, China
黄热病(yellow fever, YF)是由黄热病毒(yellow fever virus, YFV)引起的，经带毒伊蚊叮咬传播的急性病毒性传染病。该病分布范围广，传播迅速，病死率较高，危害全球民众健康，被列为国际检疫的传染病之一[1]。YFV属于黄病毒科黄病毒属的成员，为单股正链RNA病毒，基因组全长约11 kb，含有一个开放阅读框架(open reading frame, ORF); 5 ′端和3 ′端各有1个非翻译区，从5 ′端至3 ′端依次编码衣壳蛋白(C蛋白)、膜蛋白(M蛋白)和包膜蛋白(E蛋白)3个结构蛋白和NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5共7个非结构蛋白，在病毒复制周期发挥着重要作用[2]。
近年来，全球YF发病率略有上升趋势。对于我国而言，亚热带温热湿润的环境易滋生蚊虫，人群对于YF普遍缺乏免疫力，一旦出现输入病例，如遇到合适的季节和媒介，便存在YF传播的风险[3]。由于YF尚无特异性的治疗方法，主要采取对症治疗以及支持治疗，接种YF疫苗是目前最有效的防控措施。因此，本文就YF全球疫情进展、临床表现，重点对YF疫苗的研制及应用等研究进行了综述。
1 黄热病传播及全球疫情概述根据传播方式的不同，YF可分为丛林型和城市型。丛林型为“猴-非洲伊蚊或趋血蚊属等-猴”的传播，自然疫源通常在丛林中，人类受影响较小，偶尔进入疫源地可能导致感染; 城市型为“人-埃及伊蚊-人”之间的传播，患者或者隐性感染者是感染源和扩大宿主，伊蚊是主要传播媒介，一旦暴发影响范围较广。
YFV起源于非洲。在奴隶贸易时代，由黑人奴隶从非洲西部地区带到欧美地区，美洲大陆潮湿温和的气候，使得YFV在此形成了长久稳定的“森林循环”，1648年在尤卡坦半岛发生了历史记载的第一次YF疫情[4-5]，此后历史上又发生了几次大规模的暴发，但多局限于非洲和南美洲的热带地区[6]。自2000年，YF仍然陆续在非洲大陆各国肆虐，其中塞内加尔共和国、加纳共和国是受影响最大的两个国家，其发病率分别为5.9%和10%[7]。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的统计数据显示，2013年严重的黄热病感染病例约有8.4万~17万例，死亡病例达到了2.9万~6万例。自20世纪90年代以来，每年YF重症病例平均高达20万例，病例主要集中在非洲大陆[8]。
目前，YF在非洲形成了一条“黄热病区带”，该区域内多是一些未接种疫苗或疫苗接种率低的国家和地区，包括尼日利亚联邦共和国、安哥拉共和国、肯尼亚共和国等[9]。最近一次大规模暴发是在2016年，主要集中在非洲西南部国家安哥拉共和国，该次疫情为城市型YF，疫情持续了1年，至2016年12月23日，安哥拉共和国宣布疫情结束，共报告了4 188例疑似病例[10]。同时，此轮疫情在全球快速播散，亚洲、欧洲和美洲都有输入性病例的报道，我国亦报道了11例YF输入病例[11-12]。最近两年，非洲YF疫情时有反复。2020年，塞内加尔共和国暴发了小范围的国内疫情，累计报告7例，死亡2例。通过基因组分析显示，此次YFV序列与两年前一名被确诊为YF的荷兰旅行者的病毒序列一致，表明旅游是引起YF跨国传播的重要因素之一[13]。WHO在2013年发布了《关于黄热病疫苗和预防接种意见书》，2017年继续发布了《关于接种小剂量黄热病疫苗的补充意见书》，建议前往YF流行区的国际旅行者接种黄热病疫苗[14-17]。即便如此，仍有诸多旅行者忽略WHO的警告而发生严重感染，因此如果疫苗接种不能最大范围推广，尤其是前往疫情国家的人不重视疫苗的接种，YF传播蔓延极有可能持续下去，并且随着感染的旅客将病毒带至世界各地，疫情的防控将会更加严峻复杂[18]。
2 黄热病临床表现YF临床表现为高热、黄疸、出血等，潜伏期短(大都为3~6天)，并发症多[19]。典型病例临床过程可分为感染期、缓解期、中毒期和恢复期4期。感染期常见症状包括突发高热、头痛、黄疸、肌肉疼痛、疲劳、食欲不振、恶心呕吐等; 大多数情况下，3~4天后症状消失，此时称为缓解期; 约有15%的患者会出现急性出血热、肝肾受损、严重的黄疸等症状，进入中毒期(肝肾损害期)，甚至在7~10天内死亡; 恢复期持续2~4周，表现为体温下降至正常水平，症状消失，各器官功能逐步恢复，但疲劳感仍会持续数周，黄疸和转氨酶指标值升高可持续数月[20]。
目前，尚无针对YF的特效治疗，最有效、最广泛应用的预防手段是疫苗接种。YF-17D减毒活疫苗的问世，给全世界特别是非洲西部地区、南美洲地区的人民带去了福音，有效地控制了YFV的感染风险，降低了死亡率。虽然接种YF-17D疫苗被认为是最有效的预防措施，但是疫苗后接种所致的不良反应仍时有报道。同时，由于疫苗接种显著降低了发病率，非洲大陆放松了防控意识，从而导致YFV的感染率随之上升[21]。
3 黄热病疫苗研制与保护效果评价 3.1 FNV疫苗1930年，法国科学家们将一种从YFV实验小鼠脑组织中提取的亲内脏性病毒(French viscerotropic virus, FVV)，经鼠脑传代128代后，制备了嗜神经性疫苗(French neurotropic vaccine, FNV)，该疫苗在非洲的喀麦隆共和国、刚果民主共和国、加蓬共和国大规模应用，显著降低了当地的YF发病率。然而，由于接种后一系列严重的并发症如小儿脑炎等，FNV于1982年被停止使用[22-23]。
3.2 YF-17D疫苗1927年，Adrian Stokes首次利用恒河猴模型，从加纳共和国一位YF患者血液标本中分离出YFV原型株，即Asibi株，为YFV疫苗的研制奠定了基础。目前广泛使用的YF-17D黄热病减毒活疫苗，是Max Theiler及其同事利用小鼠和鸡胚将YFV Asibi株进行减毒而获得的[24]。研究人员将YFV皮下注射到恒河猴体内，同时将病毒注射入恒河猴大脑观察其所致脑炎的情况。其研究结果表明，病毒在恒河猴体内传代至89~114代时，丧失了引起恒河猴致命脑炎的能力; 将第114代病毒在鸡胚中传代培养，并将114~176代病毒注射入小鼠大脑，其病毒嗜神经性低于89~114代。据此，研究人员推测当病毒在鸡胚中传代至200代后，可以进行人体接种。为了证实该推测，开展了如下医学实验。实验中，对8只猴子分别接种216代和217代病毒，其中7只产生了中和抗体(4只可以抵抗FNV攻毒，2只表现为脑炎，1只死亡); 另外一组分别接种了第215代病毒和227代病毒，数据表明第227代病毒接种后产生的抗体滴度明显高于第215代，免疫效果较好[25]。在此基础上，研究人员招募志愿者进行人体免疫接种实验。有YF自然感染和疫苗接种史的4名志愿者接种了227代病毒，抗体应答均显著提高，除皮下接种部位有些许反应外无其他明显不适; 8名无YFV免疫力的志愿者接种了227和229代病毒，5名表现出轻微的发热(最高37.4 ℃)并伴有轻微头痛和背痛，免疫后2周，6人检测到不同水平的抗体应答[25]。该研究为后续YF疫苗的研发奠定了基础。
YF-17D减毒活疫苗最终于20世纪30年代研制成功，是目前唯一在使用的YF疫苗，全球累计接种超5亿例次[26]。YF-17D可以激活接种部位的抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)，进而激发机体的细胞和体液免疫应答，单次疫苗注射后，99%的易感人群在30天内可获得近乎终生有效的免疫保护[27]。YF-17D疫苗有17D-204、17D-213和17DD 3个亚系，代表了原始17D疫苗的不同传代[28]，这3种亚系品种均被证实安全有效，我国使用的是17D-204疫苗[29-30]。
尽管YF-17D多年来被广泛用于YF的预防，其安全性和有效性已被全世界广泛证实，但是接种后不良反应事件(adverse event following immunization, AEFI)仍时有报道。有统计数据显示，YF-17D接种后严重的不良反应事件(AEFI related to yellow fever virus, AEFI-YFV)发生率在YF流行区为0~2.1例/10万剂次，非流行区为0.09~0.4例/10万剂次[31]。疫苗相关嗜神经疾病(vaccine-associated neurotropic disease, YEL-AND)和疫苗相关嗜内脏疾病(vaccine-associated viscerotropic disease, YEL-AVD)是常见的2类严重不良事件。YF-AND被称为“接种后脑炎”，常见于婴幼儿，发生率低，约百万分之四，致死率低于5%;而YEL-AVD具有“泛系统化”的特点，在各内脏器官有较高的病毒滴度，虽然发生率不高(约百万分之三)，但致死率可达60%[32]。除YF疫苗接种后存在不良反应风险外，全球YF疫苗供应分配不均、疫苗质量等问题，也导致感染人数局部上升。
4 YF-17D疫苗保护机制及应用疫苗接种可以诱导机体产生牢固的体液免疫和细胞免疫，YF-17D可以激活接种部位的APC，进而激发机体的体液和细胞免疫应答。人单次注射YF-17D疫苗后，2周左右体内中和抗体可达到最高水平，99%的易感人群在30天内可获得近乎终生有效的免疫保护[33]。病毒特异性CD4+T和CD8+T细胞分别在接种后第10天、15天达到高峰，其中CD8+T细胞受病毒载量的影响较大[34-35]。在17D-204株疫苗的刺激下，CD4+ T细胞可释放γ干扰素(interferon γ，IFN- γ)和白介素-2(interleukin-2, IL-2)，在抑制病毒复制的过程中发挥重要的作用[36]。
YF-17D的保护机制尚未被完全阐释清楚。由于正常小鼠皮下注射感染wtYFV时受I型干扰素反应的严重影响[37]，Watson等[38]利用C57BL/6 IFN AR-/-(AB6)小鼠模型研究了17D-204疫苗的保护机制，该小鼠缺乏I型干扰素受体，17D-204疫苗株可在皮下接种部位复制和传播，可模拟人类疫苗接种。以上研究结果表明，17D-204接种不仅可以诱导小鼠产生高浓度的中和抗体，而且诱导了17D-204特异性CD4+T和CD8+T细胞应答。免疫后21天，对免疫小鼠进行wtYFV(Ang71，1971年安哥拉FV分离株)攻毒，所有小鼠均未发病，100%存活，即使一年后再攻毒仍能发挥免疫保护作用。为了明确中和抗体、CD4+T和CD8+T细胞在其中发挥的作用，研究人员分离了免疫小鼠第21天的血清、CD4+T和CD8+T细胞，并分别或联合过继转移至AB6小鼠，检测其抗Ang71攻毒能力，发现CD4+T细胞单独或联合CD8+T细胞使用的存活小鼠占比分别为5/8和4/8，仅使用CD8+T细胞的存活小鼠占比为0/8。单独使用17D-204免疫血清也不能完全保护小鼠抵抗Ang71，只有血清联合CD4+T和CD8+T细胞时才能完全保护小鼠[38]。由于17D-204 CD8+T细胞不能起到保护作用，因此，研究者认为CD4+T细胞能够部分保护wtYFV的攻击，而CD8+T细胞则不能，17D-204特异性血清联合CD4+T能够提供免疫保护作用[38]。Cong等[36]研究也表明，在17D株疫苗的刺激下，CD4+ T细胞可释放γ干扰素(interferon γ，IFN- γ)和白介素-2(interleukin-2, IL-2)，从而在清除病毒的过程中发挥重要的作用。YF-17D具有表达水平高、重组概率低，只在宿主细胞的胞质中复制，不整合入宿主基因组中的特点，也被用于其他病原体疫苗的研发。全球首个登革热预防疫苗Dengvaxia就是以YF-17D为骨架，将其prME基因替换为登革病毒prME基因，接种后有效降低了登革热病死率和感染严重登革热的风险[39]。此外，采用相同的策略，构建的JEV-YF17-D嵌合疫苗(IMOJEV)也已获批使用，ZIKV-YF17-D和WNV-YF-17D的嵌合疫苗也在研究当中[40]。
2019年12月至今，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情肆虐，研究人员尝试将YF-17D应用到冠状病毒疫苗研发，将SARS-CoV-2、MERS-CoV的刺突S蛋白抗原区域替换YF-17D病毒表面的prM和E蛋白，构建了新的重组疫苗。研究表明，以YF-17D作为载体构建的MERS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白在小鼠体内具有免疫原性，并可诱导小鼠产生抗体[41-42]。因此，将YF-17D作为重组载体进行疫苗研发也为当下新冠肺炎的防治提供了思路。
应当注意的是，重组YF-17D也存在下述缺点：①外源基因插入YF-17D基因组可干扰病毒和细胞蛋白的相互作用，影响RNA的转录、复制和病毒颗粒的形成，导致重组病毒的遗传不稳定性和低免疫原性; ②YF-17D复制时缺乏校对功能，基因变异度高，有可能改变其细胞嗜性，增加神经毒性的潜在风险等[43]。因此，增加重组病毒的遗传稳定性、对YF-17D的基因结构进行改建，扩充其容量以插入更多的外源基因，同时有效阻遏不同基因间的干扰是未来的研究方向。
5 YF新型候选疫苗的研究由于YFV-17D是源自鸡胚培养的减毒活疫苗，不适用于周岁内婴儿、老人、孕妇、哺乳期女性、鸡蛋过敏人群，以及免疫抑制人群如艾滋病患者等，因此仍有必要研发更加安全有效的新型YF疫苗[44-45]。当前，新型YF疫苗研究主要包括病毒样颗粒(virus-like particles, VLP)、单轮感染性颗粒(single-round infectious particles, SRIP)和BinJ/YFV-prME嵌合疫苗[46-48]。
VLP是将目标病毒结构基因嵌入异源性病毒载体获得的，转染细胞后，能够借助载体系统装配形成病毒样颗粒。VLP具有高度免疫原性，但由于缺乏非结构蛋白和感染性核酸，不具有传染性，也无法恢复为传染性形式，与活疫苗、减毒活疫苗相比，其是一种更稳定、更安全的替代品，而且该技术比较成熟，曾用于登革病毒(dengue virus，DENV)、寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)、日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)及西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)等疫苗的研发[49]。SRIP是通过构建包含靶标病毒基因组序列缺陷型复制子并转染细胞获得的，由于缺失结构蛋白，不能包装成病毒颗粒，仅产生单轮感染，其功能类似于减毒活疫苗，但能避免减毒活疫苗的毒力返祖现象，且与VLP、亚单位或核酸疫苗相比，SRIP免疫原性更强，是潜在有效的YF疫苗，具有极大的开发价值[48]。
Binjari病毒(BinJV)是一种昆虫特异性黄病毒，其prME基因可以被其他黄病毒的prME基因所替代，并具有良好的耐受性[50-51]。Yan等[52]建立了一种基于BinJV的黄病毒疫苗研究平台。利用此平台，研究者将BinJV的prME基因替换为YFV 17D-204的prME基因，制备了YF嵌合疫苗(BinJ/YFV-prME)，该嵌合体保留了在C6/36蚊子细胞中复制的能力，但不能在脊椎动物细胞中复制。BinJ/YFV-prME联合佐剂腹腔注射成年雌性IFN AR-/-小鼠[52]，并于第4周进行加强，第10周可以检测到免疫中和抗体。15周时将YFV-17D经腹腔注射入实验小鼠体内进行攻毒实验，结果表明免疫后的小鼠体内能检测到较高滴度的中和抗体，且能够有效抵抗YFV-17D的攻击[52-53]。由此可见，BinJV为YF疫苗研制开辟了一条新的途径。
6 小结WHO于2017年制定了“消除黄热病流行(Eliminating Yellow Fever Epidemics，EYE)”战略[54]。根据这一战略，在全球疫苗和免疫联盟、联合国儿童基金会等50多个合作伙伴的支持下，非洲27个高风险国家的近10亿人预计到2026年将获得黄热病疫苗接种。为尽快实现这一战略目标，须各国遵循国际防疫条例，政府提供强有力的保障，人民积极响应号召，任重而道远。
COVID-19来势汹汹，给全球带来了不可挽回的损失，但也证明随着科研经费的投入、研究人员的聚集，世界各国已经成功搭建了多种新型疫苗研发平台，或许其中的一个或几个平台可用于新型YF疫苗的研制[55]。YF-17D疫苗作为一种具有重大历史意义的疫苗，为人类战胜YFV奠定了基础。在新型YF疫苗问世前，YF-17D的新生产模式、基于17D的嵌合疫苗研发等都是需要探索的领域[55]。同时，也须针对疫苗使用过程中的一些不足进行优化，并不断扩大疫苗的接种率，以进一步推动人类消除YF流行的战略规划。
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