2023, Vol. 18
2. 成都西区医院，四川 成都 610036;
3. 中国人民解放军西部战区总医院，四川 成都 610083
2. Chengdu Western Hospital, Chengdu 610036, Sichuan Province, China;
3. General Hospital of Western Theater Command of PLA, Chengdu 610083, Sichuan Province, China
目前已发现7种可感染人类的冠状病毒，包括人冠状病毒229E、OC43、NL63、HKU1，以及严重急性呼吸综合征冠状病毒1(severe acute respiratory syndrome coronavirus 1，SARS-CoV-1)、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。人冠状病毒229E、OC43、NL63、HKU1感染引起的上呼吸道症状较为温和，而SARS-CoV-1、MERS-CoV及SARS-CoV-2感染可引起严重的呼吸系统疾病，致死率较高[2]。SARS-CoV-1感染的致死率约为10%，MERS-CoV约为34%[3]。然而，自2019年SARS-CoV-2开始人间传播以来，全球感染人数已超6.3亿，累计死亡人数超过659万[4]。SARS-CoV-2具有传播快、突变频繁、致病力强等特点，其引起的2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)的主要症状包括发热、咳嗽、无力、恶心、呼吸困难等。目前，治疗COVID-19的手段十分有限，导致其在全球的蔓延和传播难以遏制，因此开发抗病毒药物亟为迫切，而对SARS-CoV-2受体的解析可为抗病毒特效药物研发提供重要的理论依据。
1 SARS-CoV-2的病毒学特点SARS-CoV-2为单股正链RNA病毒，属冠状病毒科β冠状病毒属[5]。其基因组大小约为30 kb，与SARS-CoV-1的同源性为79.5%，含14个开放阅读框(open reading frame，ORF)，编码29种病毒蛋白。ORF1a和ORF1b为SARS-CoV-2的2个主要ORF，共编码16种非结构蛋白(nonstructural protein，NSP)(NSP1~NSP16)。剩余序列编码病毒主要结构蛋白，包括刺突蛋白(spike，S)、膜蛋白(membrane，M)、包膜蛋白(envelope，E)和核衣壳蛋白(nucleocapsid，N)，以及一些附件蛋白(ORF3a、ORF3b、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8b、ORF9b、ORF14)[6]。其中，S蛋白、M蛋白、E蛋白这3种结构蛋白为病毒包膜跨膜蛋白。
作为SARS-CoV-2的重要组件，S蛋白在病毒入侵细胞的过程中发挥了重要作用，是疫苗、中和抗体等药物设计的主要靶点。在免疫选择压力的作用下，病毒基因突变所导致的S蛋白免疫逃逸在很大程度上决定着病毒的变异和感染特性。SARS-CoV-2的S蛋白为三聚体糖蛋白，由1 273个氨基酸组成，与SARS-CoV-1 S蛋白的同源性为77%[7]。根据S蛋白的结构特征，SARS-CoV-2的S蛋白单体属于I类病毒膜融合蛋白，含66个N-糖链。S蛋白单体由S1亚基和S2亚基组成。S1亚基的功能是识别并结合受体，含N端结构域(N-terminal domain，NTD)和C端结构域(C-terminal domain，CTD)，其中第319~541位氨基酸残基组成受体结合域(receptor-binding domain，RBD)，RBD中第440~506位氨基酸残基组成受体结合模体(receptor binding motif，RBM)。S2亚基介导病毒与宿主细胞膜融合，由4个保守结构域组成，分别为1个融合肽(fusion peptide，FP)、2个七肽重复序列(HR1、HR2)、1个跨膜结构域。S2亚基具有2种构象，分别代表膜融合前和膜融合后的蛋白质3级结构。S1亚基与受体结合后，S2亚基即从膜融合前构象转变为融合后构象[7]。
在S1亚基和S2亚基一级结构交界位置，存在一段含RRAR 4个碱性氨基酸残基组成的序列(S1/S2)，被称为弗林蛋白酶(furin)裂解位点。与SARS-CoV-1相关的冠状病毒中，S1/S2为SARS-CoV-2 S蛋白所特有。在空间结构上，S1/S2模体暴露于S蛋白外表面。而在S2亚基内部存在S2’裂解位点，可被跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane protease，serine 2，TMPRSS2)、组织蛋白酶(cathepsin)B/L及其他胰蛋白酶样蛋白酶酶切裂解。SARS-CoV-2入胞有膜融合和内吞2种方式，S1/S2和S2’的裂解对这2种入胞方式均极为重要[8-9]。
2 SARS-CoV-2的细胞受体病毒为实现寄生感染，需借助宿主细胞膜表面分子完成入侵。在体内，病毒某一抗原与细胞膜分子直接相互作用，导致病毒抗原发生构象改变，启动病毒的细胞入侵，这一细胞膜分子可称作受体。病毒与受体的结合是病毒入侵的关键一步。还有一些宿主细胞膜表面分子可将病毒吸附至细胞膜表面，达到黏附和聚集病毒的目的，对病毒入侵起辅助作用，这类分子被称为黏附受体[10]。SARS-CoV-2的入侵受体和黏附受体不断被发现，为研究病毒感染机制提供了重要的理论参考。
2.1 血管紧张素转化酶2血管紧张素转化酶2(angiotension-converting enzyme 2，ACE2)是SARS-CoV-2入侵宿主细胞的功能受体[11-13]，介导病毒入侵细胞，决定病毒的感染特点、宿主细胞范围和COVID-19发病机制。ACE2由805个氨基酸组成，含一个胞外NTD(包括1个催化活性中心、1个C端膜锚定结构域和1个保守的HEXXH锌指蛋白结构域)[14]。研究表明，ACE2在人体各组织细胞中的表达水平很低，且表达水平差异较大。其在小肠、睾丸、肾脏、结肠、心肌、甲状腺组织中表达水平相对较高，大脑组织中表达水平最低，血细胞中不表达[15-16]。作为SARS-CoV-2的主要侵犯组织，人肺组织中ACE2表达水平极低。肺下叶中，ACE2主要表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞；肺上叶中，ACE2主要表达于支气管上皮细胞；肺上叶中ACE2表达水平高于肺下叶[17]。在整个呼吸系统中，鼻腔鼻上皮细胞中ACE2表达水平最高[18]。ACE2在人体各器官组织中的表达水平在一定程度上反映了SARS-CoV-2的感染特性及其引起的临床症状特点。SARS-CoV-2感染引发的细胞因子如白细胞介素1 β (interleukin 1 β，IL-1 β)和干扰素(interferon，IFN)释放会上调ACE2的表达水平，进而增强SARS-CoV-2的感染性，形成SARS-CoV-2感染的正性反馈机制[19-21]。
ACE2与SARS-CoV-2 S蛋白识别的分子结构特征已被解析。S蛋白S1亚基RBM与ACE2分子N端α螺旋结合，引起S蛋白构象改变，从而开启病毒的细胞入侵之旅。ACE2不仅是SARS-CoV-2的受体，也是SARS-CoV-1的受体[22]。与SARS-CoV-1相比，SARS-CoV-2 S蛋白与ACE2的结合能力更强[23]。研究表明，SARS-CoV-2 RBM与ACE2结合界面的面积更大，且结合得更为紧凑[23]。表面等离子共振(surface plasmon resonance，SPR)技术揭示，相比SARS-CoV-1，SARS-CoV-2 RBD与ACE2具有更强的亲和力，其结构基础如下。① SARS-CoV-2 RBM第482~485位氨基酸残基为Gly-Val-Glu-Gly，这4个氨基酸残基组成的模体促使RBM与ACE2结合部位的隆起结构的构象更为紧凑，同时使RBM与ACE2 N端α螺旋在空间结构上更为接近。② SARS-CoV-2 RBM第486位Phe残基插入由ACE2第82位Met、第79位Leu和第83位Tyr组成的疏水口袋中，使SARS-CoV-2 RBM与ACE2的结合更加紧密。③ SARS-CoV-2 RBM与ACE2结合界面区域包含了ACE2的2个重要氨基酸残基：第31位Lys和第353位Lys，这2个氨基酸残基是病毒结合热点(分别简称为热点-31和热点-353)。SARS-CoV-2 RBM第455位Leu残基和第493位Gln残基可稳定热点-31，其第501位Asn残基可稳定热点-353。这2个病毒结合热点对SARS-CoV-2 RBM与ACE2的结合至关重要[24]。
SARS-CoV-2的全球持续大流行为其突变进化创造了有利条件，已出现过SARS-CoV-2原型株和阿尔法(Alpha)、贝塔(Beta)、伽玛(Gamma)、德尔塔(Delta)和奥密克戎(Omicron)变异株。
S蛋白RBD存在不同的氨基酸位点突变，导致5种SARS-CoV-2变异株的S蛋白RBD与ACE2的亲和力存在差异，亲和力是原型株的1.78~4.56倍，其中奥密克戎变异株与ACE2的结合能力最强。奥密克戎变异株S蛋白RBD的N477氨基酸残基与ACE2的S19形成的氢键、R493与E35形成的氢键、R498与D38形成的离子键、Y501与Y41形成的π-π堆积以及Y501与K353形成的氢键等均增强了RBD与ACE2的亲和力[25]。
2.2 去唾液酸糖蛋白受体与含环状结构跨膜蛋白1去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGR)由ASGR1和ASGR2两个Ⅱ型单次跨膜糖蛋白亚基组成，主要在肝窦内皮细胞和Kuffer细胞中表达[26]。含环状结构跨膜蛋白1(kringle containing transmembrane protein 1，KREMEN1)是一种细胞膜蛋白，可与DKK及LRP5/6结合，调节WNT信号转导通路，进而促进复合物通过网格蛋白介导的内吞途径入胞[27]。
Gu等[28]研究发现，ASGR1和KREMEN1能与SARS-CoV-2 S蛋白结合并具有较强的亲和力，但两者不能与ACE2结合。敲除HEK293T细胞中的ACE2基因后，ASGR1和KREMEN1也能有效介导SARS-CoV-2对HEK293T的入侵和感染。ASGR1和KREMEN1阳性表达细胞可有效黏附SARS-CoV-2假病毒颗粒，且检测到ASGR1和KREMEN1可与S蛋白发生共定位。进一步研究发现，ASGR1和KREMEN1分别利用C型凝集素结构域和CUB结构域与S蛋白结合。选用39种肝脏与肺脏来源的细胞系作为SARS-CoV-2感染的靶细胞，发现ACE2、ASGR1和KREMEN1同时表达的靶细胞或器官组织对SARS-CoV-2的入侵和感染最敏感；且ACE2、ASGR1和KREMEN1的不同组合表达在一定程度上决定了SARS-CoV-2感染的细胞及器官组织嗜性。深入研究表明，不依赖ACE2，KREMEN1主要在SARS-CoV-2入侵肺细胞系中发挥作用，如HTB-182细胞；ASGR1主要在病毒入侵肝细胞系中发挥作用，如Li-7细胞。
上述研究证明，ASGR1和KREMEN1作为潜在的ACE2替代性受体，在介导SARS-CoV-2感染中发挥了重要作用。
2.3 低密度脂蛋白受体结构域蛋白3、跨膜蛋白30A和C型凝集素结构域家族4成员G低密度脂蛋白受体结构域蛋白3(low density lipoprotein receptor class A domain containing 3，LDLRAD3)是LDL清道夫受体家族成员，在神经元中高表达，可调节神经元淀粉样前体蛋白[29]。跨膜蛋白30A(transmembrane protein 30A，TMEM30A)是一种细胞跨膜蛋白，在人体各组织中广泛表达[30]，其与ATP8A1互相作用形成的异源复合体，通过调节磷脂的移位，在膜转运和信号转导过程中发挥重要作用[31]。C型凝集素结构域家族4成员G(C-type lectin domain family 4 member G，CLEC4G)是肝窦内皮细胞膜上的一种表面凝集素，在介导免疫调理和调节病毒感染方面发挥重要作用[32]。
Zhu等[30]利用全基因组成簇的规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR)激活筛选的方式，发现LDLRAD3、TMEM30A和CLEC4G可介导SARS-CoV-2对宿主细胞的入侵。LDLRAD3、TMEM30A和CLEC4G均能与SARS-CoV-2 S蛋白发生免疫共沉淀，作用靶位为S蛋白NTD。其中，LDLRAD3和CLEC4G能有效介导SARS-CoV-2对HEK293T ACE2-/-细胞株的感染。神经细胞和肝细胞中ACE2表达量极低，用可溶性蛋白抑制LDLRAD3功能或下调LDLRAD3和TMEM30A的表达，能有效抑制SARS-CoV-2对神经细胞的感染；利用同样的方法抑制或敲低CLEC4G，亦可有效抑制病毒对肝细胞系的感染。因此，在某些ACE2低表达的宿主细胞中，LDLRAD3、TMEM30A和CLEC4G可发挥介导SARS-CoV-2感染和入侵的重要作用。此外还发现，不依赖ACE2，CLEC4G、LDLRAD3和TMEM30A也能与S蛋白相互作用后触发病毒膜融合。
综上所述，LDLRAD3、TMEM30A和CLEC4G可能是SARS-CoV-2入侵细胞的候选受体，且LDLRAD3和CLEC4G可不依赖ACE2而介导SARS-CoV-2的入侵。
2.4 跨膜糖蛋白CD147CD147是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，为免疫球蛋白超家族成员，介导细胞间免疫识别和细胞分化，在大多数类型细胞中广泛表达，尤其在神经细胞中高表达[16]。
Wang等[33]利用表面等离激元、酶联免疫吸附、免疫共沉淀、电镜分析、荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer，FRET)等技术，证实CD147与S蛋白可直接相互作用，但CD147不与ACE2发生作用。体外细胞模型实验进一步证明，CD147是SARS-CoV-2感染和入侵细胞的重要宿主因子。动物实验也表明，不依赖ACE2，CD147可独立介导SARS-CoV-2对小鼠肺组织的感染。此外，利用电镜和免疫荧光技术，在COVID-19患者肺组织中发现了SARS-CoV-2阳性淋巴细胞。未激活的CD4+和CD8+ T细胞不表达ACE2，但表达CD147；激活状态下的CD4+和CD8+ T细胞中，CD147表达水平明显增高，而ACE2表达未增高。SARS-CoV-2假病毒对激活状态下的T细胞感染效率显著提高。Rab5在细胞内吞过程中发挥重要功能，是早期内体的标记。研究揭示，在宿主细胞和肺组织中，CD147、S蛋白和Rab5可发生共定位，且在宿主细胞囊泡中发现存在SARS-CoV-2颗粒。
由此可见，CD147是SARS-CoV-2感染的一个替补受体，特别是对于ACE2表达缺陷型宿主细胞，CD147可发挥主导作用。
2.5 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)是细胞膜表面和细胞外基质的重要组成部分，普遍存在于各类细胞中，在多种病毒入侵中起黏附作用。细胞膜上的HSPG主要包括黏结蛋白聚糖(syndecan)和糖基磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican)两大家族[34]。
硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)是一种复杂的线性多糖，作为HSPG的组件，附着于HSPG核心蛋白。Zhang等[35]利用竞争性化学抑制剂阻断HS、小干扰RNA下调或CRISPR技术敲除HS合成所需相关基因等方法，均可抑制SARS-CoV-2假病毒对靶细胞的感染。Bermejo-Jambrina等[36]发现，SARS-CoV-2能与上皮细胞或树突细胞亚群的HS结合，并鉴定出Syndecan 1和Syndecan 4是SARS-CoV-2的重要黏附受体。Clausen等[37]研究表明，HS能与SARS-CoV-2 RBD相互作用，作用位点区域富含带正电荷的氨基酸残基，且该区域与ACE2结合位点邻近。HS与RBD的结合可引起S蛋白构象改变，导致RBD处于更为开放的状态，有利于RBD和ACE2结合，从而增加了与单位三聚体S蛋白结合的ACE2分子的数量。Liu等[38]研究也表明，HS可将SARS-CoV-2颗粒从细胞外基质招募至宿主细胞膜表面，进而与ACE2结合，且HS和ACE2可同时与RBD结合。
由此可见，HSPG是SARS-CoV-2的重要黏附受体，开发阻断SARS-CoV-2 S蛋白与HS相互作用的抑制剂，有助于对COVID-19患者进行治疗。
2.6 肾损伤分子1肾损伤分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)是表达于肾脏近曲小管上皮细胞中的一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员，在炎性渗出和免疫反应中发挥重要作用。其在正常情况下微量表达，但在肾脏受损后表达水平显著增加，是检测急性肾损伤的有效生物标记[39]。
Mori等[40]在COVID-19患者肺和肾脏组织及其上皮细胞中，检测到KIM-1呈阳性，进一步发现KIM-1可与SARS-CoV-2 RBD结合，且其能促进SARS-CoV-2对肾和肺组织上皮细胞的入侵。Yang等[41]利用计算机模拟、免疫共沉淀、FRET等多种方法，发现KIM-1通过其IgV结构域与SARS-CoV-2 RBD结合。敲除KIM-1基因或删除KIM-1的Ig基因编码序列或抑制KIM-1的功能，均能显著降低KIM-1与SARS-CoV-2 RBD的结合效率。
以上研究表明，宿主细胞膜表面的KIM-1通过其IgV结构域与SARS-CoV-2 RBD结合，使病毒颗粒黏附于靶细胞膜表面。由此可见，KIM-1是SARS-CoV-2的一个黏附受体。
2.7 神经纤毛蛋白1神经纤毛蛋白1(neuropilin-1，NRP1)是细胞表面的Ⅰ型跨膜糖蛋白，最早在神经系统中被发现，具有多种生理功能，如细胞增殖、免疫调节、血管再生等，在树突细胞、巨噬细胞、内皮细胞和神经细胞等多种类型的细胞中高度表达[42]。
NRP1是SARS-CoV-2入侵细胞的一个重要黏附受体。Cantuti-Castelvetri等[43]研究发现，NRP1单独表达并不能诱导SARS-CoV-2入侵细胞，但在宿主细胞同时表达ACE2和TMPRSS2时，NPR1过表达会提高SARS-CoV-2的入侵效率。此外，阻断或抑制NRP1的b1b2结构域，可明显抑制SARS-CoV-2对NRP1/ACE2/TMPRSS2均阳性表达的宿主细胞的感染入侵。经过进一步解析，发现NRP1的作用效应底物为SARS-CoV-2 S蛋白弗林蛋白酶裂解位点(S1/S2)。Daly等[44]通过免疫共沉淀、X晶体衍射等实验证明，NRP1可与SARS-CoV-2 S蛋白S1亚基直接相互作用。NRP1的b1结构域能与S1亚基S1/S2结合，而S1/S2的缺失则会导致NRP1失去与病毒的结合能力。
因此，NRP1通过与SARS-CoV-2 S1亚基S1/S2结合，将病毒颗粒黏附于宿主细胞膜，是SARS-CoV-2的一个黏附受体。
2.8 整联蛋白整联蛋白(integrin)是细胞表面的一种异二聚体跨膜受体，由2个非共价结合的跨膜亚基α和β组成，在细胞黏附、迁移、信号转导等生理过程中发挥重要作用[45]。
一些病毒蛋白中含有RGD(Arg-Gly-Asp)模体，如人腺病毒2/5型，通过其与整联蛋白异二聚体结合(如αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α5β1、α8β1、αⅡbβ3)，激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号转导通路，促进病毒对宿主细胞的入侵和感染[46]。
SARS-CoV-2 RBD的第403~405位氨基酸残基组成RGD模体，与RBD中的ACE2结合亚域(第437~508位氨基酸)相邻。在冠状病毒中，RGD序列仅在SARS-CoV-2基因组中存在。RGD是可被整联蛋白识别并结合的最小肽段，其保守性及其在SARS-CoV-2 RBD中的位置提示，整联蛋白很可能是SARS-CoV-2的候选受体或黏附受体。理论分析认为，诱发因素促使S蛋白RBD发生构象改变后，其中的ACE2结合亚域暴露，同时RGD模体暴露于外，被整联蛋白识别并结合形成复合体，进一步招募ACE2与复合体结合[47]。
Park等[48]研究表明，在不依赖ACE2的情况下，宿主细胞整联蛋白β 1可与S蛋白S1亚基发生结合。Simons等[49]利用Mn2+激活并诱导整联蛋白分子伸展，可有效促进SARS-CoV-2入侵细胞。整联蛋白拮抗剂和RGD肽模拟物可有效降低SARS-CoV-2与整联蛋白的结合效率，抑制病毒的胞内囊泡转运，表明整联蛋白可通过与SARS-CoV-2 S蛋白RGD结合，帮助SARS-CoV-2入侵细胞。
SARS-CoV-2与整联蛋白的结合可能是其与ACE2结合的补充途径，如SARS-CoV-2通过与整联蛋白结合激活某些信号转导途径而促进病毒内吞，但整联蛋白是否作为SARS-CoV-2的功能受体，尚须进一步研究。
2.9 酪氨酸蛋白激酶受体UFO酪氨酸蛋白激酶受体UFO(tyrosine-protein kinase receptor UFO，又称AXL)是一种细胞表面跨膜受体，属于TAM受体酪氨酸激酶家族成员，具有酪氨酸激酶活性，可调节细胞增殖、分化以及免疫反应等，在人体几乎所有细胞中广泛表达[50]。
Wang等[51]研究发现，AXL胞外域NTD与SARS-CoV-2 S蛋白NTD可相互结合。HEK293T细胞中ACE2和AXL的表达水平极低，不能被SARS-CoV-2感染，在HEK293T细胞中过表达AXL后，SARS-CoV-2假病毒的入侵和感染效率显著升高。SARS-CoV-2假病毒感染2 h后，宿主细胞膜表面出现假病毒颗粒，与AXL共定位，4 h后假病毒颗粒出现于胞质囊泡，并与AXL、CLTC、EEA1等网格蛋白依赖的内吞途径标记分子共定位，表明SARS-CoV-2假病毒与AXL结合后，通过网格蛋白依赖的内吞途径入胞。下调AXL表达或敲除AXL后，假病毒对人肺细胞的入侵效率明显降低，可溶性重组AXL蛋白也能有效抑制SARS-CoV-2对高表达AXL宿主细胞的感染，且两者产生的抑制作用均不依赖ACE2。利用SARS-CoV-2野生毒株，同样证实AXL是SARS-CoV-2的入侵受体，且AXL的受体功能独立于ACE2。Bohan等[52]利用特异性化学抑制剂抑制AXL功能后，SARS-CoV-2对靶细胞的入侵和感染效率显著降低，但未能检测到AXL是否可与S蛋白直接相互作用。
AXL能够独立介导SARS-CoV-2的感染入侵，表明其作为病毒功能受体的巨大潜力，但其与S蛋白的相互作用以及如何开启病毒入侵的分子机制尚须进一步解析。
2.10 CD209L和CD209CD209L和CD209是C型凝集素家族成员。CD209L在Ⅱ型肺泡上皮细胞及肺内皮细胞、肝内皮细胞和淋巴内皮细胞中高表达；CD209主要在树突细胞、巨噬细胞和单核细胞中表达[53]。CD209L和CD209参与了多种病毒的细胞入侵[54-55]。
Amraei等[56]研究发现，CD209L和CD209能与SARS-CoV-2 RBD结合。CD209L在SARS-CoV-2入侵内皮细胞的过程中发挥主要作用，可下调内皮细胞中的ACE2表达，但病毒入侵效率不会明显降低。在HEK-293T细胞中分别过表达CD209L、CD209和ACE2，SARS-CoV-2假病毒均能完成对3种靶细胞的入侵。同时以上研究还发现，CD209L可与ACE2互相作用，表明CD209L介导的SARS-CoV-2感染入侵可能依赖于ACE2。去除CD209L中N92糖基位点可显著增强CD209L与SARS-CoV-2 RBD的结合能力。因此，CD209L和CD209作为SARS-CoV-2的黏附受体，可能具备独立介导病毒入侵细胞的能力，但更多细节尚须进一步揭示。
3 结语病毒受体的精确解析有助于理解病毒感染机制，促进抗病毒药物的研发。在SARS-CoV-2 S蛋白中，RBD在病毒入侵的过程中发挥了关键作用，其形成的受体结合面中某些关键氨基酸残基具有重要功能，这些氨基酸残基通过氢键、离子键等与ACE2结合面中的对应氨基酸残基进行非共价结合。RBD中这些关键氨基酸的突变会增强或削弱SARS-CoV-2与ACE2的结合能力，进而改变病毒的感染特性。进一步解析RBD与ACE2相互作用的分子机制，可帮助人们更加准确地预测SARS-CoV-2的进化方向、毒力变化等特点。ASGR1、KREMEN1、LDLRAD3、TMEM30A和CLEC4G等替代受体的发现及其在介导SARS-CoV-2入侵特定宿主细胞过程中扮演的重要角色，有助于人们更好地理解SARS-CoV-2的器官组织嗜性。尤其是ASGR1、KREMEN1、LDLRAD3和CLEC4G这4种膜蛋白可不依赖ACE2介导SARS-CoV-2的细胞入侵，表明它们很可能是SARS-CoV-2的功能受体。
黏附受体CD147、AXL、整联蛋白、CD209L和CD209被证明可独立介导SARS-CoV-2的细胞入侵，具有成为SARS-CoV-2功能受体的巨大潜力，但更多细节尚须进一步阐释，如其在分子水平如何与S蛋白相互作用、是否独立触发病毒膜融合、是否可独立介导病毒内化入胞等。而NRP1、HSPG以及KIM-1等分子能将SARS-CoV-2颗粒吸附至宿主细胞膜表面，对病毒入侵起辅助作用，特别是NRP1，其结合与作用的效应底物为S蛋白弗林蛋白酶裂解位点(S1/S2)，深入解析NRP1与S1/S2的相互作用机制对阐明NRP1在SARS-CoV-2入侵细胞过程中的作用具有重要意义。
综上所述，对SARS-CoV-2细胞受体作用机制的深入研究以及更多黏附受体的鉴定和发现，将为抗SARS-CoV-2病毒药物研发提供更多、更精准的靶点。
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