淋病奈瑟球菌(以下简称“淋球菌”)是常见的引起性传播疾病的致病菌，人是淋球菌唯一的天然宿主。淋球菌主要侵犯黏膜，治疗不及时或治疗不当时，其在男性感染者中可引起前列腺炎、精囊炎、附睾炎，在女性感染者中可引起盆腔炎，严重者可出现输卵管狭窄或闭塞，导致宫外孕、不孕不育等并发症；血流感染可导致播散性淋球菌感染，皮肤、关节、心血管和神经系统可能受累 ^[1-3]。近年来，随着抗生素的广泛应用，淋球菌的耐药问题也日益突出，深入探索淋球菌感染宿主的整个致病过程、寻找可降低感染率和耐药率的防治方法、开发疗效更好的药物迫在眉睫。淋球菌侵入并在宿主体内存活主要通过以下几步：①黏附宿主的宫颈和尿道上皮细胞；②获取金属营养物质；③抵抗宿主免疫系统；④传播感染。铁离子广泛参与了淋球菌感染宿主的整个过程，是其重要的营养物质，淋球菌可通过一系列机制从宿主获取生存所需的铁离子，抵抗宿主杀伤。

淋球菌外膜上有3种可变相表面分子，即不透明相关蛋白(opaque associated protein，Opa蛋白)、脂低聚糖(lipo-oligosaccharide, LOS)和菌毛(pili)，他们共同参与细菌黏附、定植宿主黏膜的过程，也可介导细菌间相互作用，提高细菌聚集力^[2]。菌毛对感染的发生具有启动作用：淋球菌通过细菌表面的菌毛(Ⅳ型)与宫颈上皮细胞结构域上的整合素结合，随后Opa蛋白在癌胚抗原相关细胞黏附分子(carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule，CEACAM)和硫酸肝素蛋白聚糖作用下与宫颈上皮黏附，使黏附更紧密^[3-4]。LOS脱乙酰化后和去唾液酸糖蛋白受体相互作用，可促进对男性尿道上皮的侵袭^[2]。

既往研究发现，宿主主要通过吞噬细胞的氧化和非氧化途径杀伤淋球菌，抗菌肽(LL-37)通过非氧化途径促进铁离子进入中性粒细胞内，发生芬顿反应，过氧化氢经铁离子催化转变为活性氧自由基，损伤淋球菌^{[2-3, 5]}。淋球菌对过氧化氢和LL-37的敏感性均取决于其菌体内的铁含量。pili可直接隔离菌外铁离子，并降低菌内游离铁含量，下调对过氧化氢和LL-37的敏感性，降低宿主杀伤作用；另外，pili具有2个还原状态的自由二硫键，可作为电子供体激活淋球菌中的外排泵，使Mtr CDE外排泵表达增加，降低对抗菌肽的敏感性并增加耐药。若菌株Opa蛋白、pili缺失，则细菌聚集减少，对抗菌肽及抗生素的敏感性增加。综上所述，菌毛对启动和维持感染至关重要，须进一步研究菌毛的结构和功能及其对铁离子的调控机制，开发针对菌毛蛋白的疫苗、菌毛介导的黏附抑制剂以及菌毛下调铁离子表达的抑制剂等药物，但菌毛氨基酸序列易突变，这增加了研究难度^[4]。

铁是几乎所有生物维持生命所需的重要微量元素。人类是淋球菌的唯一宿主，淋球菌主要从宿主获取营养。人体内的铁主要来源于两方面：一是巨噬细胞吞噬衰老受损的红细胞；二是从消化道摄取，其中前者占大多数。在机体内60%~70%为功能铁，一半以上为血红蛋白铁；20%为贮存铁，分布在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞内^[6]。感染后人体通过多种宿主防御机制限制病原微生物获取铁，降低其致病性^[7]，而淋球菌可破坏这种防御系统，获取适量的铁离子在机体中存活。

铁调素(hepcidin)是肝细胞产生的铁调节蛋白，可内化降解细胞膜的膜铁转运蛋白(ferroportin，FPN)，抑制十二指肠吸收铁及巨噬细胞、肝细胞释放铁，减少细菌吸收和利用铁离子^[8-10]，降低细菌存活率，此过程被称为铁限制性先天免疫防御，铁调素是参与该免疫防御的关键铁调节因子，受体内铁含量调节^[11]；并且感染后产生的炎症因子也能刺激其表达，感染后中性粒细胞释放的IL-6，可通过活化细胞信号分子STAT3，激活铁调素转录启动子，增加铁调素表达，是刺激其表达的最主要的炎症因子^[8]。淋球菌侵入人体后，宿主细胞的铁调素、天然抗性相关巨噬细胞蛋白1(natural resistance-associated macrophage protein 1，NRAMP1)、铁载体脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)表达上调，而短链3-羟基丁酸脱氢酶(3-hydroxy butyrate dehydrogenase 2，BDH2)表达下调，进而将铁离子储存于巨噬细胞、血红蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白内，并减少铁载体(siderophore)的产生，避免铁介导的氧化损伤^[12]。

宿主通过hepcidin-FPN途径防御时，淋球菌遗传岛(gonorrhoeae genetic island，GGI)基因表达增加，使Ⅳ型分泌系统(type Ⅳ secretion system，T4SS)分泌大量单链DNA，促使宿主糖蛋白释放隔离的铁离子，增加淋球菌的铁摄取相关基因表达，并形成生物膜增加耐药，使淋球菌在基因水平播散；若GGI表达缺陷，细菌则无法存活，但此时补充铁剂可促使淋球菌在宫颈上皮内存活^[12-16]。铁摄取调节蛋白(ferric uptake regulator，Fur)可调控编码T4SS偶联蛋白的必需基因—TraD表达，在调节淋球菌铁平衡中起关键作用。当菌内铁充足时，Fur与Fe²⁺结合发生构象变化，抑制TraD转录或翻译基因表达，T4SS分泌减少；铁缺乏时则相反，实验发现添加去铁胺将Fe³⁺排出体外后，Fur释放阻碍物阻止构象变化，促进TraD蛋白表达，增加T4SS分泌，促进铁摄取基因转录，产生大量铁载体、转铁蛋白/乳铁蛋白结合蛋白(transferrin binding protein，TBP/lactoferrin binding protein，LBP)、肠杆菌素样铁载体表面受体(FetA)和FetA转录激活物(MpeR)、外膜蛋白等，结合宿主的转铁蛋白、乳铁蛋白等糖蛋白，获取铁离子^{[13, 17-21]}，扩大了单核细胞、巨噬细胞内不稳定铁库，同时MpeR也提高了Mtr外排泵的表达水平, 增加了淋球菌的耐药性^[22-23]，使淋球菌在巨噬细胞内持续存在，这表明了淋球菌对宿主固有防御的抵抗机制^[24]，为此巨噬细胞产生抑制剂，如脂质运载蛋白-2，阻止铁与铁载体结合，抑制淋球菌获取铁。研究显示，含铁纳米材料释放亚铁可诱导细菌脂质过氧化，破坏细菌结构，促进巨噬细胞清除胞内菌，并且该作用呈浓度依赖性^[25]，但关于淋球菌摄取Fe²⁺的具体机制及Fe²⁺与淋球菌的关系等方面还待进一步研究。

淋球菌的铁摄取系统在侵袭宿主过程中发挥了重要作用，其中的关键结构可作为靶点，开发新的药物。实验发现^[26-27]：细菌内Fe³⁺浓度>10 μ mol/L时，菌株不再分泌铁载体，证明铁载体只在缺铁环境中产生，可有效避免铁对细菌的杀伤作用。刘君等^[28]、潘威等^[29]学者据此提出了“特洛伊木马”策略，即抗生素与铁载体偶联，细菌获取铁离子时将抗菌药物一同吸进菌内，增加抗生素的通透性。铁载体主要为儿茶酚盐类、氧肟酸盐类及羧酸盐类，Nolan课题组借助肠杆菌素邻苯二酚型铁载体对革兰氏阴性菌的靶向性，将药物输送到细菌内，增强了抗菌作用，为特洛伊木马策略提供实验依据^[30]；2019年头孢地尔(铁载体抗生素)上市，对多种革兰氏阴性菌都有较好的活性，对头孢曲松耐药的淋球菌除外^[31]。鉴于铁载体抗生素一般由铁载体、连接臂及抗菌活性3部分组成，结构较复杂，关于链接臂何时断裂和淋球菌与铁载体之间连接结构问题尚待解决，还未研发出新型有效药物。GGI、Fur在调控淋球菌铁摄取系统的表达中起关键作用，待进一步研究其结构和功能，开发降低表达的靶向药物，减少铁摄取基因转录，降低淋球菌的生存率。

淋病主要通过性接触传播，特别是高危、不洁、没有采取任何防护措施的性行为。研究显示淋球菌定植克隆期间，LOS和肽聚糖激活同源先天免疫传感器Toll样受体、核苷酸结合寡聚化含结构域蛋白，诱导宿主释放大量促炎细胞因子和趋化因子，吸引中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞聚集到感染处，形成脓性渗出物，造成症状性感染，并促进传播^[32]。精液可改变女性生殖道pH值，促进淋球菌聚集形成生物膜，利于淋球菌定植存活^[33]。

宫颈阴道内有许多常驻菌群共同维持微生态平衡，其中乳酸杆菌发挥了重要作用。乳酸杆菌主要通过以下几个方面预防细菌侵袭：①在阴道壁形成生物膜；②竞争营养物质和黏附；③产生乳酸降低阴道pH值，破坏细菌细胞壁/膜的完整性；④生产细菌素、过氧化氢等抗菌物质调节局部免疫。发生无保护性行为后，含淋球菌的脓性分泌物进入阴道，一方面微生物数量发生变化，乳酸杆菌数量减少，厌氧细菌性阴道病相关细菌过度生长，减弱对生殖道上皮屏障的保护，发生炎症反应；另一方面精浆中精氨酸通过精氨酸脱羧酶催化乳酸杆菌发生氢离子消耗反应，中和乳酸，帮助淋球菌存活^[34]。研究发现降低pH值可促使TBP、LBP等糖蛋白释放Fe³⁺，并进一步变为易溶解的Fe²⁺，并且产生的乳酸代谢产物和铁形成的复合物也可被淋球菌利用；当pH为5.5时适合淋球菌生长，可充分获取营养物质，pH为4.5时，多个淋球菌菌株被完全灭活^{[33, 35]}。乳酸杆菌因宫颈阴道内氧气含量低，产生的过氧化氢大多被宫颈阴道液和精液灭活，无法抵御淋球菌。故有学者认为乳酸是乳酸杆菌抑菌的关键分子。有研究显示，使用乳酸杆菌阴道片剂、口服益生菌可抗炎改善症状，用乳酸杆菌阴道凝胶可抑制淋球菌，但关于乳酸杆菌与淋球菌的作用机制还待进一步研究^[36-40]。

淋病女性患者生殖道分泌物中人乳铁蛋白含量高，研究发现其可作为免疫调节剂，主要表现在以下几方面：①低铁饱和度的乳铁蛋白与细菌竞争铁离子致细菌营养不良；②在胃蛋白酶作用下，可水解生成乳铁蛋白肽，并黏附细菌的细胞膜，增强细胞膜通透性，脂多糖外渗，使细菌死亡；③与抗生素结合降低耐药，增强药物敏感性；④最主要的是能促进乳酸杆菌等益生菌的生长，减少抗生素抑制有害菌的同时，消除有益菌副作用的发生^[41-44]，并且在极低的pH下结合游离的铁离子，杀伤残余的细菌^[45]，故推测服用低铁饱和度的牛乳铁蛋白或乳铁蛋白肽可增强对淋球菌的抵抗力^[46]。

近年来由于抗生素的广泛应用，甚至滥用，淋病奈瑟氏菌低敏和耐药现象日益增多，并且抗生素对体内有益菌群的不利影响也日益突出。淋球菌感染后，宿主通过铁限制性先天免疫防御机制降低了体内游离铁水平，限制淋球菌摄取铁离子，并产生大量抗菌物质清除致病菌；对此淋球菌通过减少胞内铁离子含量，促进多种外排泵的大量表达，降低对抗菌物质的敏感性，并利用菌毛、Opa、LOS等成分加快黏附、定植宿主黏膜上皮。入侵巨噬细胞后，淋球菌上调GGI、T4SS等基因表达，抵抗宿主的hepcidin-FPN防御系统，获得大量铁离子，在细胞内持续存在，导致感染进一步加重。在性传播过程中，淋球菌脓性分泌液进入体内减少乳酸杆菌数量，中和酸性pH，并乘机获取溶解的铁离子，在体内存活并在人群中传播。

分析铁离子与淋球菌、宿主之间的关系，为进一步研究淋球菌菌毛与铁离子的作用机制，开发降低淋球菌黏附和聚集的药物提供了一定的理论依据；结合乳酸菌可降低pH杀菌和低铁饱和度乳铁蛋白与细菌竞争铁离子抗炎杀菌的功能，为后续开发抵抗淋球菌的产品奠定了基础，如阴道外用或口服乳酸杆菌的抗菌产品、含低铁饱和度的牛乳铁蛋白或乳铁蛋白肽的产品等。鉴于GGI、T4SS、Fur、MpeR在淋球菌摄取铁营养、抵抗铁杀伤、提高耐药性等方面的重要作用，可考虑将其作为治疗靶点，精准治疗。然而，关于亚铁抗菌机制还存有较多疑惑，淋球菌与亚铁离子的关系也待进一步展开探讨。