2024, Vol. 19
表1(Table 1)
2. 广西壮族自治区药品检验研究院，广西 南宁 530021;
3. 国家卫生健康委员会生物技术产品检定方法与标准化重点实验室，北京 102629;
4. 国家药品监督管理局生物制品质量研究与评价重点实验室，北京 102629;
5. 药品监管科学全国重点实验室，北京 102629
2. Guangxi Institute for Drug Control, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China;
3. NHC Key Laboratory of Research on Quality and Standardization of Biotech Products, Beijing 102629, China;
4. NMPA Key Laboratory for Quality Research and Evaluation of Biological Products, Beijing 102629, China;
5. State Key Laboratory of Drug Regulatory Science, Beijing 102629, China
尼帕病毒(Nipah virus, NiV)是一种宿主范围广、病死率高的人兽共患病毒[1-4]，属于副黏病毒科(Paramyxoviridae) 亨尼帕病毒属(Henipavirus)[5]，通常通过口鼻接触传播，引发呼吸和神经系统的感染，可导致急性呼吸窘迫综合征和致命性脑炎[6]。自1998年，尼帕病毒在马来西亚暴发以来，先后在新加坡、印度、孟加拉国等东南亚和南亚国家不断传播，甚至非洲和澳大利亚也有尼帕疫情外溢[7-10]。经分析，NiV是一种以果蝠为自然宿主的病毒，猪或人通过接触果蝠尿液、唾液或分泌物可感染该病毒，引发人兽共患疫情[11-13]。人类感染后主要表现为发热性脑炎，1998—2023年报告的病例平均病死率约为59%，在个别暴发的疫情中病死率甚至高达100%[10, 14]。2018年NiV被世界卫生组织(World Health Organization, WHO)列为优先研究的病原体，迫切需要加速对此病毒研究及防控产品的开发[4, 15]。尽管NiV对公共卫生和全球生物安全构成了严重威胁，但目前尚无批准上市的针对NiV的疫苗或治疗药物，国际上也仅有几种NiV的候选疫苗处在临床阶段，例如在美国进行I期重组NiV糖蛋白PHV02减毒活水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV)载体疫苗等。随着NiV的持续暴发外溢，NiV疫苗的研发需求必然会迅速增加，选择效果好的NiV感染动物评价模型将有助于推动NiV疫苗的临床上市进程，因此本文对NiV感染动物模型的研究进展做简要综述。
目前，NiV研究所用的动物模型主要包括活病毒感染动物模型[16]和假病毒感染动物模型，活毒感染动物模型能较好地呈现NiV感染造成的呼吸系统和神经系统疾病的病理特征，不过活病毒动物模型对实验条件和操作人员的要求较高，不利于防治产品保护效果研究的开展。NiV假病毒感染动物模型可以有效降低对试验人员造成的生物安全风险，使动物体内评价试验可以在BSL-2实验室完成[17]，并且能够直观可视化对病毒的保护效果，具有更好的适用性和经济性。目前的研究发现，金黄地鼠、雪貂、猪、非洲绿猴和豚鼠等[18-21]动物感染模型是NiV活病毒感染病理特征和症状的可靠模型，能够较好地反映在人体中观察到的发病特征，而金黄地鼠和Balb/c小鼠假病毒感染评价模型的出现也代表了NiV动物感染研究的前沿方向，具体动物模型介绍如表 1所示。
| Species | Age (genetic background) | virus strain | dose | Route | Clinical Disease | Reference |
| Syrian golden hamster | 2 months old, male | NiV-M | 1~104 pfu | IP | Tremor, limb paralysis | [22] |
| 2 months old, male | NiV-M | 10~105 pfu | IN | Limb imbalance, paralysis, lethargy, muscle twitching and difficulty breathing | [22] | |
| 5-6 weeks old, female | NiV-M pseudo-virus | 1.16×106 TCID50 | IG, IT, IP | None | [42] | |
| Ferret | 1-2 years old | NiV-M | 5×102~5×104 TCID50 | IN | Multisystem vasculitis, respiratory and neurological diseases | [44] |
| 0.75-1 kg, female | NiV-M | 5×103 pfu | IN | Facial edema, nasal and ocular discharge, loss of appetite, depression, dyspnea, head and neck myoclonus, and multipoint hemorrhage | [26] | |
| Pig | 6 weeks old, female | NiV-M | 5×104 TCID50 | Oral & IH | Respiratory and neurological syndromes, extensive inflammation of the respiratory epithelium | [27] |
| 4 weeks old, crossbred long white pig | NiV | 2.5×105pfu | Oral | Neurologic due to exudative epidermolysis bullosa, septic meningoencephalitis | [29] | |
| African Green Monkey | Adult, 5-7 kg | NiV-M | 2.5×103~ 1.3×106 pfu | IT & Oral | Acute respiratory distress, loss of appetite, lethargy, depression, fever, and neurologic symptoms | [30] |
| Adult | NiV-B | 5×103 pfu | IN | Respiratory distress, nonspecific systemic inflammation, lymphocytopenia and thrombocytopenia | [33] | |
| Guinea pig | 4 months old, male | NiV-M | 6×105pfu | IN | No clinical signs or seroconversion | [22] |
| 4 months old, male | NiV-M | 1×107pfu | IP | Low fever and weight loss | [22] | |
| Body weight 500 g, female | NiV | 5×104 TCID50 | IP | Skin folds and mild ataxia | [37] | |
| 4 months old, male | NiV-M | 6×104pfu | IP | Vasculitis, lymphocytic meningitis and inflammation of the genitourinary tract | [38] | |
| Mouse | 4 weeks old, female, Swiss | NiV-M | 6×105pfu | IN | No clinical signs or seroconversion | [22] |
| 4 weeks old, female, Swiss | NiV-M | 1×107pfu | IP | No clinical signs or seroconversion | [22] | |
| 4-12 weeks old, C57BL/6 | NiV-M | 1×106pfu | IP | No clinical signs or seroconversion | [39] | |
| 4-12 weeks old, C57BL/6 | NiV-M | 1×107pfu | IC | Weight loss, aggressiveness, weakness and paralysis | [39] | |
| IFNAR-KO, 9-10 weeks old | NiV-M | 1×106pfu | IP&IN | Neurological symptoms such as head tilt and movement disorders and paralysis | [39] | |
| IFNAR-KO, 9-10 weeks old | NiV-M | 1×105pfu | IC | Weight loss, hunchback, weakness and paralysis | [39] | |
| MyD88/MAVS-KO | NiV-M | 1×106pfu | IP | Anterior curvature of the spine, prone and paralyzed | [40] | |
| MyD88/TRIF/MAVS/STING-KO | NiV-M | 1×106pfu | IP | Symptoms of neurological tilt such as hunchback, prone and paralysis | [41] | |
| Balb/c, female, weight 15 g | NiV-M pseudo-virus | 4×104~ 2.5×107 TCID50 | IP, IT, IV | None | [17] | |
| Intraperitoneal inoculation (IP), intranasal inoculation (IN), gavage inoculation (IG), thoracic inoculation (IT), oral inoculation (Oral), Intradermal Hypodermic(IH), intratracheal injection, (IT), intracerebral inoculation (IC) and intravenous inoculation (IV). Nipah virus Malaysia strain (NiV-M) and Nipah virus Bangladesh strain (NiV-B). | ||||||
金黄地鼠是NiV常见的动物模型，研究发现通过腹腔注射(intraperitoneal injection, IP)途径感染NiV致死剂量为1~104 pfu，通过鼻内接种(nasal injection, IN)途径感染致死剂量为10~106 pfu，通过IP途径感染的金黄地鼠从感染到出现临床症状再到死亡的时间间隔较短，在感染后5~9天出现震颤和肢体瘫痪后24 h死亡。而大多数通过IN途径接种的地鼠在最后阶段表现出肢体不平衡、瘫痪、嗜睡、肌肉抽搐和呼吸困难的进行性恶化症状，大多数感染的地鼠在9~15天内死亡[22]。在感染末期，病理病变在地鼠脑部最为严重和广泛，血管病变多见于脑、肺、肝、肾、心等脏器。病毒抗原和病毒RNA定位于血管、神经元、肺、肾和脾等，并且研究还在受感染的地鼠尿液中检测到病毒基因组[22-23]。
在另一项治疗性研究中，使用3~5周龄的金黄地鼠通过IN途径接种5×106 pfu NiV孟加拉株活病毒，在感染24 h后，每组5只动物通过腹膜内给药用10 mg/kg抗体治疗[24]。通过对治疗组和对照组地鼠进行为期28天的体重、体温和临床表现变化及病理特征监测，实现对动物模型的生存期以及组织病理变化抗体药效学的评估。结果显示，单克隆抗体HENV-117和HENV-103可使被感染地鼠存活，被感染地鼠仅表现出短暂的初始体重减轻，而对照组在第3~4天开始出现急性呼吸窘迫综合征样呼吸道病变，第8~12天开始出现脑部病变[24]。金黄地鼠被用作动物模型，用于研究NiV的感染临床症状以及抗体药物的治疗效果评价，并部分反映出(如肺部轻微坏死灶和轻微脑膜炎)与人类感染相似的症状，但对尼帕病毒不同感染途径及其临床症状病理特征的全面探究有待进一步完善。
1.2 雪貂NiV活病毒感染评价模型雪貂也是常见的动物模型，研究发现经口或IN接种5×102~5×104 TCID50病毒颗粒的雪貂会表现出呼吸道和神经系统疾病，具体表现为广泛的多系统血管炎，并影响下呼吸道和上呼吸道，导致鼻炎、扁桃体炎，可在肺部、脑部检测到病毒复制，这些症状与人类感染的病理特征相似[25]，是较理想的NiV活病毒动物感染模型。此外，还有多个研究使用体重0.75~1 kg的雌性雪貂作为感染模型评估单抗治疗效果，雪貂被分为治疗组和对照组，在NiV马来西亚株(GenBank NC_002728)攻毒后的第3天和第5天，用NiV单抗h5B3.1和HENV-26治疗[20, 26]。通过肌内注射氯胺酮-丙嗪-甲苯噻嗪混合物麻醉，动物经IN接种5×103 pfu剂量的NiV马来西亚株，治疗组中的雪貂在攻毒后通过IP方式给予15 mg/kg或20 mg/kg剂量的单抗。麻醉动物进行临床检查，包括在攻毒后第0、3、6、8、11、21和34天测量体温、体重和采血，并在试验检测终点(攻毒后34天)进行受试动物安乐死，再对不同组织器官(如肺、肝、脾、肾、肾上腺、胰腺和脑及血液的病毒载量)进行采集分析，以评估抗体的治疗效果[26]。接受抗体治疗的2组雪貂均存活至研究结束，在研究过程中其体重增加，并有NiV感染介导的轻微临床症状，在研究结束时解剖未观察到明显的病理变化。雪貂感染NiV与人类的临床症状相似度高，也已被用于评估抗体药物的治疗效果，是理想的感染动物模型。
1.3 猪NiV活病毒感染评价模型猪是NiV的中间宿主，NiV感染猪一般表现出较轻的临床症状，包括脑炎和呼吸系统疾病，也有一些个体没有临床症状反应，表现为感染的自限性和较低的病死率，在有临床症状的猪的口鼻处可检测到NiV[27-28]。以猪为实验模型进行研究发现，当皮下或经口接种NiV马来西亚株的剂量达到5×104TCID50，可引发猪呼吸和神经系统综合征，实验猪表现出与自然感染的马来西亚猪相似的发烧、缺乏协调性、鼻黏膜分泌物增加和慢性咳嗽等症状[27]。与人相比，这些NiV感染导致的发病症状较轻。此外，还有研究以6头4周龄仔猪为研究对象，经口接种2.5×105 pfu的NiV。其中4头猪出现轻度临床体征，1头出现渗出性皮炎，1头出现化脓性脑膜炎引起的神经系统体征，攻毒16天后存活的动物中和抗体滴度约为1 280[29]。
在动物饲养符合BSL-4的条件下，以猪为实验对象评估NiV-F/G蛋白组合疫苗的免疫保护效果时，使用4周龄的杂交雌性长白猪，并在首次实验前驯化1周。疫苗免疫组和阴性对照组在5~7周龄时接受免疫，在7周龄时接受攻毒，进行IN接种，总剂量为2.5×105 pfu。在接种疫苗前和接种后第7、14、21和28天采集血清，并在接种疫苗前和接种后28天采集鼻腔灌洗液、咽拭子和血清，通过检测样本中和抗体和细胞因子的水平以及脑部、肺部组织的损伤程度，来评估免疫保护效果[21]。所有攻毒的对照组猪的咽拭子、鼻洗液和肺等8个器官中均检测出病毒RNA阳性，而在接种F/G蛋白组合疫苗的猪的咽拭子和鼻洗液中，未检测到病毒RNA，仅在猪嗅球、三叉神经节和气管中检测到低水平的病毒RNA。在接种疫苗的猪中未观察到任何临床疾病，而对照组猪在攻毒7天后出现临床症状，表现出体温升高至40 ℃以上、昏睡、不愿站立、咳嗽呼吸困难等症状。结果显示，虽然猪比人类感染NiV的发病症状轻，但以猪为实验模型也可以评估NiV疫苗的保护效果。
1.4 非洲绿猴NiV活病毒感染模型非洲绿猴模型是目前NiV感染的金标准，因为NiV感染的猴子表现出血管炎、内皮合胞体、急性呼吸和神经系统的症状，从而导致死亡，与人类感染的症状、进程类似，可以准确地概括人类的发病机制，并且适用于多种攻毒途径，包括气溶胶传播[30-33]。一项攻毒研究通过气管内和经口攻毒感染非洲绿猴，使用的NiV马来西亚株剂量范围为2.5×103~1.3×106 pfu，感染后3~4天，病毒迅速扩散到多组织器官，攻毒后9~12天死亡[30]。受试猴表现出与人类NiV感染一致的疾病临床症状，如急性呼吸窘迫、食欲不振、嗜睡、抑郁、发热和神经系统症状，在接种病毒后4~7天，受试猴鼻拭子样本中就可检测到NiV RNA[30]。一项NiV疫苗免疫保护持久性评价对非洲绿猴肌肉接种了1×107 pfu剂量的rVSV- Δ G-NiVBG疫苗，并设置了表达埃博拉病毒糖蛋白(rVSV- Δ G-EBOV-GP)的非特异性rVSV载体对照，在疫苗接种一年后实施攻毒试验，在绿猴鼻内接种5×103pfu的NiV孟加拉株致死剂量[33]。结果显示，rVSV- Δ G-NiVBG疫苗接种组受试猴没有明显的临床症状，仅个别受试猴出现短暂性厌食，都存活到了感染后35天的研究终点，而对照组在感染后7~9天出现严重的感染症状，达到安乐死的执行标准[33]。在4、7、10、14、21、28天、感染死亡或检测终点(35天)时，收集暴露后的血液样本，并通过空斑试验和定量PCR检测，结果显示，疫苗接种组未检测到病毒血症和NiV复制，并且通过转录组学分析可知适应性免疫反应与疫苗介导的保护相关[33]。非洲绿猴因为与人类的亲缘关系最近，感染症状高度相似，是最佳的评价模型，但是评估生物安全等级和实验动物价格的限制，给广泛推广使用带来了困难。
1.5 豚鼠NiV活病毒感染模型豚鼠也被作为研究NiV活病毒感染模型动物，研究发现感染NiV的豚鼠其尿液、胎盘和羊水中可检测到病毒存在[34-36]。也有研究表明，IN接种6×105 pfu剂量NiV马来西亚株的豚鼠未表现出临床症状，这表明此种攻毒途径可能不利于引发感染[36]。当豚鼠通过IP方式受到5×104 TCID50剂量NiV感染后产生了轻度临床症状，包括感染后7~9天出现皮毛褶皱和轻度共济失调[37]。还有研究通过IP接种NiV马来西亚株，结果显示6×104 pfu剂量可引发豚鼠严重的临床疾病，大多数豚鼠在接种后4~8天死亡[38]。免疫组化检测显示，接种后4~8天，在豚鼠淋巴结、脾脏、血管、膀胱、生殖道和脑膜等组织中检测到组织病理学病变和高病毒载量[38]。豚鼠感染与人类感染有相似的症状，但肺部受累损伤较轻，膀胱和生殖道表现出更强的广泛损伤，表现为广泛的黏膜炎症和溃疡，常伴有黏膜下血管发炎。以豚鼠为NiV活病毒感染研究对象，发现IN途径攻毒不易引起感染症状，IP途径可引起轻度的临床症状，且症状与人类有差异，肺部症状偏轻。目前，尚须完成对疫苗保护和药物治疗效果评估的可行性验证，以实现更多的模型功能。
1.6 小鼠NiV活病毒感染模型早期的攻毒试验研究未能使免疫功能正常的小鼠产生临床症状。例如：研究发现通过IN或IP途径分别接种6×105 pfu和1×107 pfu剂量的Swiss小鼠均未出现任何临床症状[22]。另一项研究对C57BL/6小鼠经口接种1×106 pfu剂量的NiV马来西亚株，也未引发小鼠患病，只有直接脑内接种(intracerebral inoculation, IC)1×105 pfu剂量的NiV马来西亚株，C57BL/6小鼠在感染后表现出体重下降、好斗、虚弱、瘫痪等症状，直至第5天均死亡[39]。后来有研究利用免疫缺陷小鼠进行基因修饰研究，以抑制宿主抗病毒免疫反应，在NiV小鼠模型研究上取得了积极进展[39]。研究发现，9~10周龄I型干扰素受体敲除(interferon receptor knockout, IFNAR-KO)小鼠通过IP接种1×106 pfu剂量的NiV可达到致死剂量，前期会出现神经系统疾病，包括头部倾斜和运动障碍，在感染后期发展为瘫痪[39]。还有研究评估了缺乏多种先天模式识别信号分子的转基因小鼠对NiV感染的易感性，这些蛋白包括髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)、β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TIR-domain containing adaptor inducing interferon- β, TRIF)、线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS)和干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)[40-41]。Iampietro等[41]研究发现，MyD88/TRIF/MAVS/STING-KO小鼠在IP接种1×106 pfu剂量NiV马来西亚株后发生驼背、俯卧和瘫痪症状并死亡。虽然，使用免疫缺陷小鼠模型可以实现NiV感染并产生部分临床症状，但免疫功能的缺失会影响对抗体和疫苗等效果评估的准确性。
NiV活病毒动物感染评价模型具体应用如表 1所示。
2 NIV假病毒动物感染评价模型 2.1 金黄地鼠NiV假病毒感染模型一项建立金黄地鼠NiV马来西亚株假病毒感染模型的研究，使用高滴度(1.16×106 TCID50)HIV骨架体系的NiV假病毒进行感染构建，并比较优化了感染途径，为NiV的感染防治提供了试验参考[42]。鉴于NiV的传播途径和在不同物种上发病症状的差异，用金黄地鼠作为模型分别研究了灌胃(intragastric, IG)、胸腔注射(intrathoracic injection, IT)和IP的感染方式。结果发现除IG外，其余2种途径均能使金黄地鼠感染尼帕假病毒，以IP组的感染效果最好，经此途径接种假病毒后感染主要在心脏、脾脏、胰、肝脏分布，感染第1天就能检出假病毒荧光，第2天达到荧光表达高峰，持续至第6天后开始降低，到第11天荧光消失[42-43]。经Reed-Muench公式计算，金黄地鼠50%动物感染剂量(animals median infective dose，AID50)为8×104 TCID50，且假病毒剂量与发光值具有相关性。NiV假病毒体内效力实验借助活体成像系统采集发光信号，可直观地显示病毒感染的强弱程度，从而对疫苗的保护效力进行直观、可定量的评价。
2.2 Balb/c小鼠NiV假病毒感染评价模型基于HIV系统的NiV假病毒还可用于建立Balb/c小鼠体内感染模型[17]。通过IP、IT和静脉(intravenous injection，IV)注射多种途径给小鼠接种假病毒。结果显示，HIV包装系统的NiV假病毒可感染小鼠模型。与其他2种途径相比，IT途径产生的信号最高。发光成像设备显示，通过IT途径接种的假病毒攻击了小鼠的多个器官，其中在脾脏和肺中观察到高水平的感染[17]。Balb/c小鼠感染模型在接种后检测信号稳步增加，并在感染后第3天达到最高水平。信号从第4天开始明显下降，到第5天几乎检测不到。通过梯度稀释接种量(4×104至2.5×107TCID50)评估小鼠的最佳假病毒注射剂量，显示病毒的50%动物感染剂量为8.8×104 TCID50。为确保所有受试小鼠呈现可检测且均匀的信号，体内感染试验建议NiV假病毒剂量为50倍AID50剂量。
使用此Balb/c小鼠NiV假病毒感染模型对主动免疫和被动免疫效果进行评估，发现受感染小鼠的占比和平均荧光强度(代表感染假病毒的数量)都随着血清中和抗体水平的降低而增加，将生物发光的强度与血清中和抗体进行关联分析后，发现对数转换的总强度与ID50值之间存在良好的线性相关关系，可用于评估疫苗的保护效果[17]。该Balb/c小鼠NiV假病毒感染评价模型也被应用于评估新型佐剂(脂质体和霍乱毒素联合CpG/明矾)对NiV候选疫苗保护效果的影响，可为疫苗的研发提供助力[45]。
NiV假病毒感染动物模型展现了其操作的便利性和对疫苗抗体评价的直接可视化优势，但尚缺乏对NiV假病毒感染造成的临床症状研究，须完善补充，以评估其在NiV感染及机制研究方面的作用。
3 展望本文系统综述了目前NiV感染动物模型的发展现状及其保护效果评价适用性方面的研究。NiV活病毒感染动物模型如金黄地鼠、雪貂、猪、非洲绿猴、豚鼠能模拟反映人类的临床感染特征，尤其雪貂和非洲绿猴，基本体现了人类所见的NiV介导疾病的所有特征，是较好的NiV模型动物，帮助研究人员更好地理解NiV的感染机制和致病性。其中金黄地鼠、雪貂、猪、非洲绿猴已经用于疫苗和抗体等产品的有效性评价，为开发有效的预防和治疗策略提供了重要工具。但这些活病毒评价模型也有缺点，它们依赖传统的病毒提取鉴定，不同组织器官提取工作量大且步骤烦琐。同时，由于NiV的高毒力和病死率，进行活病毒感染动物试验要在严格的生物安全条件下完成，这限制了研究的广泛性和效率，增加了研究的复杂性和成本。而最近几年NiV假病毒感染动物模型得到迅猛发展，其优点是克服了传统方法的限制，动物试验的生物安全等级要求低，易于操作处理，试验的成本低易于推广使用，在技术上更安全、简便和快速，并且实现了病毒感染抑制情况的可视化，所以未来NiV假病毒感染动物模型在疫苗开发和药物评估中的应用具有很大的潜力。但不可否认的是，NiV假病毒感染动物模型的构建和应用还缺乏系统的评价标准，还须完善与活病毒模型的一致性评价。假病毒感染动物模型应与活毒感染动物模型在感染和防治产品评价等方面进行一致性和有效性评价，以评估NiV假病毒感染模型替代活病毒感染成为评价金标准的可能性，这将大大促进疫苗和抗体开发进程以及后期验证的安全性和经济性。随着NiV假病毒技术研究的深入和不断进步升级，其在动物模型评价方面的作用有望实现更多的创新和突破。
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