马尔尼菲篮状菌病(talaromycosis)是由马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei，TM)感染引起的侵袭性真菌病，一般分为局限型和播散型，好发于免疫低下人群^[1]。播散型马尔尼菲篮状菌病既可累及皮肤黏膜，也可累及呼吸系统、消化系统及淋巴系统等，临床上多表现为发热、皮疹、体重减轻和肝脾淋巴结肿大等症状^[2]。因该病临床表现与器官受累情况相关，表现多样化，且与肿瘤及结核菌感染等疾病鉴别困难，明确诊断的患者多已播散至全身，导致此病的病死率高^[3]。我院近期收治1例“咽痛”患者，反复诊治2月余，最终被确诊为播散型马尔尼菲篮状菌病。现结合文献复习报道如下。

1 病例资料 1.1 患者概况

患者，男，56岁。因“咽痛2月余”于当地医院就诊，吞咽口水或进食时咽痛明显，偶尔呛咳，起初不伴声音嘶哑、进食梗阻、发热、肢体活动障碍等症状。既往有糖尿病且血糖控制不佳，无艾滋病及免疫抑制药物服用史。2021年2月于当地医院查白细胞指标值正常，血红蛋白81 g/L。喉镜提示左侧声带后上方见囊肿样物，声带固定。鼻咽镜可见鼻咽部糜烂、溃疡，病检提示局部区域坏死、炎性渗出、肉芽组织增生。胃镜提示胃体多发溃疡，食管未见异常，病理检测提示为黏膜组织慢性炎症。给予对症治疗，患者“咽痛”无明显好转，故在2021年4月4日于我院就诊。

入院时查体生命体征平稳，神清，皮肤苍白，巩膜无明显黄染，无皮疹及出血点，无肝掌及蜘蛛痣；双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心脏听诊无异常；腹软，全腹无明显压痛、无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无水肿。入院查白细胞指标值正常，血红蛋白84 g/L，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)15.9 mg/L，降钙素原正常，肝功能正常，肿瘤标志物全套均正常，乳酸脱氢酶正常，血清β2微球蛋白4.6 mg/L。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)抗体阴性。胸部及全腹部计算机断层扫描(computed tomography，CT)提示肺下叶背侧坠积性炎性改变，双侧胸膜增厚粘连；胃壁增厚；纵隔、双侧腋窝、腹膜后及肠系膜走行区淋巴结增多、肿大，较大者2.0 cm，不排除转移性病变；双侧肾上腺明显增粗，不排除转移性病变；腹盆腔积液(见图 1)。

入院后，患者诉腹痛，腹胀，间断解柏油样便，2021年4月6日出现声音嘶哑、发热、咳嗽，咳白黏痰，氧饱和度偏低，并左侧眼睑上抬困难，伴有左侧眼球活动受限、轻度吐词不清、口角歪斜。4月9日患者右下颌、右颈部及左前额出现多个绿豆大小的红色毛囊性丘疹及脐凹样疹，局部皮疹中央可见针尖大小黑痂或浅溃疡；查体颈部及腋窝可触及多发淋巴结肿大。

1.2 检查结果

进一步完善检查，结果如下。β-D-葡聚糖(β-D-glucan, G)试验：127 pg/mL，半乳甘露聚糖(galactomannan, GM)抗原试验：1.67 s/co；头颅、鼻咽部及颈部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示：延髓左侧异常信号，不排除转移性病变，前颈部多发淋巴结，部分肿大、融合(见图 2)。喉镜提示：双侧圆枕见新生物，其表面覆盖白色伪膜样物，左侧咽侧壁、舌根部隆起，左侧声带后上方见囊肿样物，双侧梨状窝光滑，左侧声带固定，右侧声带运动正常(见图 3)。2次颈部及腋窝淋巴结穿刺涂片见细胞内外大量圆形、卵圆形直径约2~4 μm的孢子，多呈两头钝圆、中间有横膈的腊肠形，考虑为马尔尼菲篮状菌病(见图 4)。与此同时血培养瓶内涂片镜检下见丝状真菌生长。随后，将淋巴结穿刺物分别在25 ℃和37 ℃沙保罗培养基中培养1周，观察到在25 ℃培养条件下，菌落呈黄绿色，并见红色可溶性色素深入培养基中，显微镜下见典型的扫帚状有隔菌丝及端生分生孢子；在37 ℃培养时，菌落为白色、褐色奶油状，无色素产生，显微镜下呈带横隔的腊肠形孢子(见图 5)。

综上所述，考虑此患者为播散型马尔尼菲篮状菌感染，予两性霉素B诱导治疗2周，患者症状好转，并予口服伊曲康唑以巩固治疗，患者皮肤、消化道及呼吸道症状缓解，无吐词不清、口角歪斜等情况，半年后随访左侧眼睑上抬基本正常，体力、体重增加。

2 讨论 2.1 马尔尼菲篮状菌病的概念

马尔尼菲篮状菌为条件致病真菌，是温度依赖性双相菌^[4]。25 ℃时，该菌呈多细胞菌丝相(传播相)生长，有帚状枝及分生孢子链，37 ℃时呈酵母相(致病相)，为卵圆形、椭圆形酵母样孢子，孢子中间可见分隔，呈腊肠形^[5]。马尔尼菲篮状菌可在土壤中长期存活，分生孢子多经呼吸道吸入人体内，从菌丝相转变为酵母相从而致病，因此人感染后不会立即发病，须经历1~3周的潜伏期^[5]。人群普遍易感马尔尼菲篮状菌，免疫力正常的人群感染后可清除，免疫力低下者定植后感染进一步播散或潜伏感染后再活化^[6-7]。

马尔尼菲篮状菌孢子进入人体后与黏多糖结合定植，通过巨噬细胞吞噬及抗原呈递使T细胞致敏，进而释放细胞因子活化巨噬细胞来杀灭真菌，在此过程中导致机体自身局部组织坏死^[8-11]。若机体免疫低下无法杀灭马尔尼菲篮状菌，真菌则在巨噬细胞内繁殖，刺激巨噬细胞系统增生并循环播散，造成全身多系统感染，表现为肝、脾、淋巴结肿大，器官组织灶性坏死^[12-13]。由于数据有限，尚不清楚马尔尼菲篮状菌病在我国人群中的真实发病率，此病多发生于南部，主要发生于艾滋病患者或其他免疫抑制的患者中，少部分发生于免疫功能正常者^{[6-7, 14-15]}。本例报道患者无HIV感染，经反复追问，得知其患病前数月曾至河必岭(隶属我国广西壮族自治区)，而广西壮族自治区为马尔尼菲篮状菌感染流行区。考虑患者当时为潜伏感染，返乡后其糖尿病控制不佳、连续多天劳累导致免疫力下降后逐渐发病。

2.2 马尔尼菲篮状菌感染分类及临床表现

马尔尼菲篮状菌感染分为局限型感染和播散型感染。局限型感染病灶常位于肺部、皮肤、淋巴结，早期可表现为发热、咳嗽、消瘦、贫血等不典型症状^[3]。播散型感染则可累及呼吸系统、消化系统、皮肤黏膜、骨关节及中枢神经系统等，病死率高^[16]。患者上呼吸道受累，可表现为咽痛、声嘶、吞咽困难、咽喉肿块、黏膜溃疡、颈部淋巴结肿大等，若感染累及下呼吸道，可表现为发热、咳嗽、咳痰等类似“肺炎”的症状，常见白痰，偶咳黄痰或出现痰中带血，也可有胸痛和呼吸困难等表现，严重时出现呼吸衰竭，听诊呼吸音弱，常闻及湿啰音。腹痛、腹胀、腹泻为马尔尼菲篮状菌侵犯消化系统的常见表现，部分患者会出现消化道出血、腹水、发热、消瘦；感染累及肝脏时，患者可有发热、腹胀，查体可触及肝大，生化检查可见肝功能不全^[17-19]。马尔尼菲篮状菌感染患者皮肤损害较为常见，皮损最常累及面耳部及肢体，典型症状为脐凹样皮疹、坏死性丘疹、痤疮或毛囊炎样改变，甚至皮肤溃疡，黏膜损害与皮肤表现类似，口腔、咽喉、消化道和生殖器黏膜常受累^[17-19]。此外，马尔尼菲篮状菌病患者多可出现浅表淋巴结、腹腔淋巴结及肺门纵隔淋巴结肿大，纵隔或肺门淋巴结肿大直径可达1.0~2.0 cm，一般无明显坏死性改变，应与结核、淋巴瘤等疾病相鉴别^[20]。其他表现如溶骨性损害^[21-22]、泌尿系统感染^[23]、中枢神经系统肉芽肿或脓肿^[24-26]等较少见。

本例报道中，患者起初仅表现为“咽痛”，经鼻咽镜及喉镜检查发现鼻咽部溃疡、圆枕新生物(覆伪膜样物)、声带后上方囊肿样物，均为马尔尼菲篮状菌感染上呼吸道表现，后在病程发展中逐渐出现发热、咳嗽、白痰、氧饱和度下降等下呼吸道症状；腹痛、解柏油样便，以及腹部影像学见腹腔积液，均为消化道表现；此外见典型皮肤囊性丘疹及脐凹样疹，以及颈部及腋窝浅表淋巴结肿大，影像检查见纵隔、腹膜后及肠系膜走行区淋巴结增多、肿大，较大者直径达2.0 cm。本例患者住院期间出现左侧眼睑上抬困难，伴有左侧眼球活动受限、轻度吐词不清、口角歪斜，头颈部MRI提示延髓左侧异常信号，考虑为马尔尼菲篮状菌病中枢神经系统受累的表现，较为少见，抗真菌治疗后随访上述症状均好转，复查MRI提示病灶明显缩小，进一步印证该患者为中枢神经系统受累。

2.3 影像特征

马尔尼菲篮状菌病累及呼吸系统时常见的胸部CT征象为结节、磨玻璃影，斑片浸润或肺实变等一系列类似肺结核的表现，部分患者可见弥漫性粟粒样影，常同时合并纵隔及肺门淋巴结肿大和胸腔积液^[27-28]。腹腔感染的CT表现有淋巴结肿大、腹腔积液、肝脾肿大，其中腹膜后及肠系膜淋巴结肿大较为常见，腹腔干旁和肠系膜区淋巴结肿大最为常见，且肿大程度更为明显^[29]。MRI检查可见沿肠系膜血管边缘分布的多发淋巴结肿大伴环形强化，淋巴结之间一般界限清晰。马尔尼菲篮状菌病累及骨骼时，影像学表现有虫蛀样骨质破坏、骨膜增生等，甚至可出现骨折^[30]。发射型计算机断层显像(emission CT, ECT)检查可见骨骼放射性摄取增加^[31]。正电子发射计算机断层显像(Positron emission tomography-CT, PET-CT)检查可显示全身弥漫性淋巴结肿大、多处骨代谢活跃和骨质破坏^[32]。

本例患者CT检查见颈部、纵隔、腹膜后及肠系膜淋巴结肿大，双侧肾上腺明显增粗，腹腔积液，均考虑为马尔尼菲篮状菌感染表现，另外延髓左侧出现的异常信号，喉镜下双侧圆枕覆盖白色伪膜样新生物，左侧咽侧壁、舌根部隆起，左侧声带后上方见囊肿样物，考虑为该病原累及中枢神经系统及上呼吸道的表现。患者经抗真菌治疗后，咽痛好转，痰液分泌减少，左侧眼睑不能睁开、左侧眼球活动受限、轻度吐词不清、口角歪斜等情况逐渐好转，经影像学复查肿大的淋巴结消失，肾上腺正常，延髓病变明显缩小。

2.4 病原学检测

病原学培养出马尔尼菲篮状菌是该病确诊的金标准^[23]。骨髓和淋巴结活检组织培养最为敏感，其次是皮损刮取物和外周血培养，当感染累及相应系统时在粪便、尿液、脑脊液和关节液中也可培养出马尔尼菲蓝状菌^{[23, 33]}。疑诊马尔尼菲篮状菌感染时，须同时于25 ℃、37 ℃下行沙氏培养基培养。25 ℃培养时，马尔尼菲篮状菌以霉菌形态生长，菌落呈黄绿色或浅灰绿色，可产生红色可溶性色素，此时显微镜下观察可见扫帚状有隔菌丝，和侧生、端生的分生孢子。37 ℃培养时，菌落形似奶油，表面平滑，无色素产生；显微镜下马尔尼菲篮状菌呈圆形、卵圆形或腊肠形，多带横隔^{[23, 34]}。虽然病原学培养阳性为诊断的金标准，但培养时间长，因此早期诊断困难，易延误治疗。血清学检测G实验及GM实验的价值有限，而淋巴结、肝脏等活组织检查中可见大量马尔尼菲篮状菌的泡沫巨噬细胞浸润，对标本进行瑞氏染色、吉姆萨染色、碘酸-雪夫染色及六铵银染色镜检可作早期诊断^[35-36]，镜检可见细胞内外嗜碱性、圆形或类圆形菌体，部分菌体有明确的中央隔膜^[23]。近年来，真菌实验室检测新技术的应用为马尔尼菲篮状菌感染早期诊断提供了更多可能，如甘露糖蛋白(Mp1p)抗原检测体系^[37]、基于聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)的检测方法、二代测序、质谱及光谱检测技术，这些技术在马尔尼菲篮状菌早期诊断中具有广阔的应用前景^[38-40]。本例患者淋巴结穿刺物镜下见典型的腊肠状酵母样微生物，同时血培养涂片镜检见丝状真菌，早期诊断为马尔尼菲篮状菌病，后经淋巴结穿刺物培养最终确诊，若能充分利用抗原等血清学检测、PCR检测方法、二代测序协助早期诊断，可更早确定治疗方案，为患者尤其是免疫缺陷患者争取更多时间。

2.5 治疗方案

治疗上，建议首选两性霉素B诱导治疗，之后采用伊曲康唑巩固治疗预防复发，无法耐受两性霉素B的患者，可选择伏立康唑^[41-42]。推荐两性霉素B(0.5~0.7 mg/kg·d静脉滴注2周)诱导治疗，续以伊曲康唑(200 mg口服q12h)巩固治疗，持续10周后进入二级预防。本例患者经两性霉素B诱导治疗结束，并用伊曲康唑维持治疗，目前皮肤、呼吸系统、消化系统、神经系统等表现均基本消失。患者于近期复查胸腹部CT和头颈部MRI，通过对比发现患者腋窝、纵隔、腹腔淋巴结肿大的症状基本消失，肾上腺未见增粗(见图 6)、颈部肿大淋巴结消失，延髓病变较前缩小(见图 7)。

3 结论

总之，临床医师须提高对马尔尼菲篮状菌病的认识，特别是出现典型皮疹，多部位淋巴结肿大，以及呼吸、消化、中枢神经等多个系统表现时，要考虑本病可能。结合影像学、病原学检查，以及真菌实验室检测新技术的应用，就能更好地诊断和鉴别本病，并做到早期和彻底的治疗。