2024, Vol. 19
据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)报道，全球现约有2.57亿慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者，每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病和并发症，尤其以肝硬化和原发性肝癌多见[1]。目前临床上对于慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的治疗多集中于缓解现状、抑制HBV进一步复制、防止病情进一步发展、降低病死率等方面，不能从根本上完全清除HBV病毒，进而治愈慢性乙型肝炎。患者仍有极大可能存在持续慢性感染甚至停药后出现病毒学反弹导致疾病复发。导致HBV感染后慢性化迁延不愈的主要原因是已感染HBV的肝细胞内持续存在乙肝病毒共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)且难以被清除。然而，若为评估病情检测cccDNA则须进行有创的肝脏穿刺，这在临床上难以广泛多次开展。因此，无创且能准确反应cccDNA活性及状态的指标将为HBV患者的治疗管理带来极大的便利。近年来，大量学者对由cccDNA转录而来的HBV RNA做了较多研究。本文对近期开展的血清HBV RNA在临床治疗中的作用相关研究进行综述，以期为慢性乙型肝炎患者的管理以及母婴隔断等相关预防措施的实施提供思路。
1 HBV RNA的来源和性质HBV感染人体后，通过血液到达靶器官肝脏，与肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)结合进入肝细胞的胞质内[2]，含有松弛环状DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)的核衣壳释放至细胞质中，部分rcDNA通过核孔复合体进入细胞核，被修复为稳定的cccDNA。接着，cccDNA转录出3.5 kb的前基因组RNA(pregenomic RNA，pgRNA)及3.5 kb的前C-RNA(precore RNA，pcRNA)、2.4 kb和2.1 kb的乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)RNA、0.7 kb的乙肝病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBx)RNA。pgRNA和病毒聚合酶及核心蛋白共同形成核衣壳，在病毒核衣壳内逆转录产生rcDNA，这些含有rcDNA的成熟核衣壳一部分形成cccDNA，另一部分与病毒包膜结合形成完整的病毒颗粒。HBV以此循环实现不断复制，从而导致脏器损伤以及疾病进一步发展[3]。由此可见，pgRNA是由肝内cccDNA直接转录形成。1996年德国学者Köck等[4]发现，慢性HBV感染者血清中存在HBV RNA，近年来有学者证实血清HBV RNA就是包含pgRNA及其剪切变异体的病毒样颗粒或衣壳抗体复合物，且大部分为全长pgRNA[5-6]，并且阻断病毒pgRNA包装可以抑制HBV复制[7]。
1.1 HBV RNA与cccDNA的相关性Huang等[8]对84例初治CHB患者的血清病毒标志物进行定量分析发现，血清HBV RNA与cccDNA的相关性为0.363 (P < 0.001)。Gao等[9]对82例HBeAg阳性的CHB患者的血清病毒标志物进行定量分析，发现治疗前血清HBV RNA与cccDNA的相关性为0.25(P < 0.01)，但经核苷(酸)类似物(nucleoside analogues, NAs)治疗96周后，患者的血清HBV RNA与cccDNA并无相关性(r=0.08，P=0.55)。这表明患者血清HBV RNA的基线水平在一定程度上能够反映cccDNA的存在及活性。虽然理论上血清HBV RNA可以反映肝细胞内cccDNA的转录活性及复制状态。但受患者治疗前病情分期、使用药物种类和具体治疗经过等因素的影响，后续研究须建立标准、精确的血清HBV RNA和cccDNA检测方法，以便对大样本进行分类并进行细致的验证实验[10]。
1.2 HBV RNA的传染性HBV RNA病毒样颗粒或复合物是否具有传染性尚在研究中。Wang等[11]认为，其具有传染潜力且有助于新发感染，但后续他们进一步将实验分为NAs处理组和未处理组，发现HBV RNA病毒样颗粒不能作为cccDNA库的补充来源，在NAs处理下，病毒样颗粒中的RNA变异体不是从头感染产生的病毒子代，而是由处于静态期但具有活性的cccDNA转录而来，提示经NAs治疗后该病毒样颗粒不具有传染性。研究人员也发现，在孕妇围生期积极进行抗病毒治疗可以成功阻断母婴传播HBV，进一步证明经NAs治疗后HBV RNA病毒样颗粒不具有传染性。但未经治疗的携带HBV RNA基因组的病毒体是否具有传染性，目前还没有定论。若经NAs治疗后，HBV RNA病毒样颗粒存在复制缺陷且缺乏传染性，那么是否须调整NAs治疗下的孕妇的免疫预防策略等相关问题，还须进一步研究来论证，以更好地指导慢性乙型肝炎患者的治疗、母婴阻断治疗以及新生儿预防接种策略。
2 血清HBV RNA在抗病毒治疗中的应用 2.1 启动抗病毒治疗的判断标准目前国内外相关指南中对于CHB启动抗病毒治疗的判断标准，基本设定为HBV DNA阳性且丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)高于正常上限，同时也涵盖了ALT正常的“特殊人群”[1, 12-22]。然而，近期韩国学者开展的一项纳入了3 624例未治疗的CHB患者的回顾性队列研究发现，由于部分患者的相关指标未达到既往指南规定的抗病毒治疗标准，所以未能及时接受治疗，进而导致CHB相关不良事件发生[23]。另一方面，由于HBV感染具有迁延不愈的特点，CHB患者往往需要长期甚至终身服用抗病毒药物。这不仅使患者在主观意愿上难以接受，还会给患者带来较大的社会经济负担，最终导致患者对抗病毒治疗的依从性不佳。作为cccDNA的替代标志物，血清HBV RNA能够更早反映病毒活性，为启动治疗提供新依据。
鲁凤民等[24]提出，血清HBV RNA可用于对免疫耐受患者进行再分类，帮助识别须早期治疗的高风险人群。对于免疫耐受期患者是否须抗病毒治疗存在争议, 有部分学者认为须进行抗病毒治疗，因为HBV感染本身可能导致肝细胞癌，HBV DNA水平升高是肝硬化和HCC的危险因素[25-27]，抗病毒治疗可以抑制病毒的复制。而部分学者认为，免疫耐受患者的肝脏没有或仅有轻微炎症，肝硬化或HCC的发生率很低，而且即使进行了抗病毒治疗，HBeAg血清学转换率或HBsAg清除率也非常低[28]。因此，在对免疫耐受患者的实验室检测中加入反映cccDNA转录状态及复制活性的指标, 对患者进行再分类并制定起始抗病毒治疗标准, 可实现精准高效的治疗。但对于HBV RNA检测方法、治疗阈值以及与其他血清学指标的综合评估, 需大量前瞻性临床实验验证。
2.2 监测治疗效果无论是初治还是经治的CHB患者，其血清HBV RNA都能反映肝内cccDNA的活性及表达，是初始病毒学应答的独立治疗预测因子。目前临床用于治疗乙型肝炎的抗病毒药物主要包括NAs及干扰素类(interferon，IFN)两大类，其抗病毒的作用机制并不相同。NAs通过作用于HBV逆转录酶阻止pgRNA逆转录合成子代病毒rcDNA，从而抑制病毒复制，但并不影响cccDNA转录成HBV RNA的过程，因此理论上HBV RNA仍可以体现cccDNA的转录活性，从而达到监测抗病毒疗效的目的。
Luo等[29]的回顾性研究纳入了30例恩替卡韦单药治疗的CHB患者, 提示血清HBV RNA是预测HBeAg血清转化和病毒学应答的独立指标，使用NAs治疗24周后，发生病毒学应答患者的血清HBV RNA水平下降，而发生部分病毒学应答的患者的血清HBV RNA水平升高(P < 0.001)，且血清HBV RNA基线低的患者更易实现HBeAg血清学转换。
Wang等[30]通过构建相关模型发现, 未接受治疗的CHB患者的血清HBV RNA含量比HBV DNA低约1~2 log10 copies/mL，接受NAs治疗后患者的血清HBV RNA水平明显高于HBV DNA，通过治疗前后血清学指标的变化可监测cccDNA的表达状态, 实现通过监测HBV RNA水平来评价NAs的治疗效果。IFN通过诱导cccDNA降解并抑制cccDNA转录，且经过干扰素刺激的核糖核酸酶可促进HBV pgRNA衰变并防止pgRNA包膜化，从而抑制病毒的复制[31]。Jansen等[32]的研究纳入了106例CHB患者，分为NAs治疗组和聚乙二醇干扰素/NAs联合治疗组，结果表明低基线水平的血清HBV RNA同样可以预测HBeAg阴性患者对联合治疗的应答效果。Van等[33]将266例HBeAg阳性CHB患者分为接受聚乙二醇干扰素治疗组及聚乙二醇干扰素/拉米夫定联合治疗组，回顾性分析结果提示患者血清HBV RNA水平在治疗期间显著下降，且在早期就可预测HBeAg血清转换。这些研究结果在儿童中同样适用：HBV RNA基线水平及其在治疗过程中的变化都可预测治疗效果，即HBV RNA可动态预测CHB儿童的HBeAg血清转化[34]。因此，HBV RNA有望作为一个独立因素预测HBeAg血清学转换，从而优化乙型肝炎患者的监测方案。
2.3 指导NAs停药及预测预后及复发的价值目前临床上判断CHB患者是否可以停药的指标，主要是持久的HBsAg清除以及停药后获得持续的病毒学应答[35]，但即使达到这些标准，cccDNA仍可能通过产生HBV RNA病毒样颗粒导致子代病毒生成，进而引起复发。因此，针对血清HBsAg＜1 500 IU/mL且长期接受NAs治疗，已实现“血清HBV DNA检测不到”的慢性乙型肝炎患者，进一步检测HBV RNA具有重要意义。若血清HBV RNA呈阳性，加用干扰素治疗是较为合理的选择；若为阴性，则可将NAs治疗转换为干扰素治疗以巩固疗效[36]。Seto等[37]研究发现，停药时血清HBV RNA≥44.6 U/mL的患者48周累积复发率高达91.7%~95.7%，表明此类患者不应轻易中断NAs治疗。
同时，HBV RNA与其他因素联合，能够更精准地评估患者的复发风险。在Seto团队开展的一项包含114例患者的前瞻性研究中，依据停药时血清HBV RNA的水平进行分组，高于检测下限、低于检测下限(44.6 U/mL)以及检测不到的患者，在NAs停药48周后的累积病毒学复发率分别为93.2%、52.1%、36.6%(P < 0.001)。特别值得注意的是，HBV RNA检测不到且HBsAg < 10 IU/mL的患者，停药后48周病毒学复发率仅为9.1%，可见分层管理的重要性[37]。国内学者鲁凤民等[36]提出的“准临床治愈”概念进一步细化了停药标准，将血清HBV DNA和RNA双阴性定义为“部分治愈”，并将二者持续丢失伴HBsAg低水平(< 10 IU/mL)作为安全停药的依据。这一标准的建立，有助于实现CHB患者抗病毒治疗的精准性、有效性和安全性，为临床治疗提供了更具指导性的方向。
血清HBV RNA不仅能反映停药时肝内cccDNA的活性，还可独立或联合其他指标预测患者预后及停药后复发的概率[38]。Pan等[39]的前瞻性研究纳入了51名CHB患者，收集其基线、NAs治疗第5年和第10年血清HBV pgRNA状态，发现HBV pgRNA状态可反映cccDNA的活性, 长期抗病毒治疗后HBV pgRNA阳性提示cccDNA转录活性高，与病毒反弹风险正相关。Yu等[40]研究表明，HBV RNA的基线水平在预测HBeAg血清转换方面优于其他指标。Tsuge等[41]对36例经过NAs治疗的CHB患者进行停药后3个月的血清学指标随访，结果表明血清HBV DNA联合RNA滴度水平与HBV DNA反弹显著相关(OR=9.474，P=0.043)，但此研究对终止NAs治疗的标准并不统一。而Wang等[30]对33例慢性乙型肝炎患者的随访结果显示，停止治疗时HBV RNA阳性的21例患者均出现病毒学反弹，而HBV RNA阴性患者仅25%复发。进一步验证了HBV RNA水平对CHB患者预后的预测价值。
由上可见，对乙型肝炎病毒pgRNA进行基线检测及长期动态监测随访非常重要。将其与HBV DNA、HBsAg等相关血清学指标联合共同评估患者停药后的状态，更有利于临床医师及时发现患者的病情变化和反复，及时调整药物或再次启动抗病毒治疗，改善患者预后并减少不良事件的发生。因此，须进行大量研究以进一步确定HBV RNA病毒样颗粒与病毒反弹风险的关系，验证“准临床治愈”的持久性，进一步确定如何将血清HBV RNA与其他血清学指标联合应用构建更准确的预测模型。血清HBV RNA水平可以反映慢性乙型肝炎患者预后，这在治疗时对患者进行健康教育、加强对患者的随访频率的管理都具有重要的作用。
3 临床应用血清HBV RNA检测面临的挑战 3.1 检测方法的标准化目前，血清HBV RNA的检测方法尚未统一，不同实验室在定量引物设计、检测灵敏度及扩增靶点选择上存在显著差异，导致结果的可比性和临床解读的可靠性受限[42]。血清HBV RNA检测亟须制定国际标准，以提高检测的准确性和可比性。
3.2 分子特征复杂性循环HBV RNA以pg RNA为主，包括全长和3′端截短及剪接变异体，但各亚型的临床意义及占比仍存争议；此外，少量HBx mRNA的存在形式及其与病毒复制的关联尚不明确。HBV RNA主要存在于含RNA的病毒衣壳或颗粒中，可能与外泌体结合，但其具体分布及稳定性仍须深入研究。尽管pgRNA病毒样颗粒在理论上具有感染潜力，但受限于技术瓶颈，目前体外实验未能明确其感染性，体内传播机制亦待验证。
4 未来研究方向 4.1 RNA干扰技术的应用RNA干扰(RNA interference, RNAi)技术是一种创新的抗病毒策略，它通过靶向HBV RNA抑制病毒复制。近年来，RNAi技术在治疗CHB的研究中展现出了良好的应用前景。研究发现，小干扰RNA(siRNA)类药物如Xalnesiran(RG6346)和VIR-2218等在治疗慢性乙型肝炎时具有良好的潜力。Xalnesiran是一种靶向HBV基因组保守区域的siRNA，能够同时静默多个HBV转录本。在一项2期随机试验中，159名接受NAs治疗后达到病毒学抑制的慢性HBV感染患者被随机分成5组来接收不同方案的治疗。结果显示，联合免疫调节剂治疗显著提高了HBV感染患者的HBsAg转阴率[43]。此外，VIR-2218能够靶向HBV的所有主要转录基因，治疗后HBsAg也明显下降[44]。这些研究结果为RNAi技术在慢性乙型肝炎治疗中的应用提供了有力的支持，并为未来进一步探索RNAi与现有抗病毒药物的联合治疗方案提供了依据。RNAi技术有望成为慢性乙型肝炎治疗的重要手段，为实现功能性治愈提供新的可能性。
4.2 综合评估模型的建立在治疗慢性乙型肝炎的过程中, 单一的病毒学指标往往难以全面反映患者的病情和治疗效果。综合考虑血清HBV RNA、HBsAg定量、HBV DNA以及肝功能指标、肝脏影像学检查结果等多维度信息, 可以更准确地评估患者的病情、预测治疗反应和预后。建立基于这些综合指标的个体化治疗模型, 能够为每位患者制定最适合的治疗方案, 提高治疗效果, 减少不必要的药物副作用和医疗资源浪费。同时, 这种综合评估模型还可以在治疗过程中动态监测患者的病情变化, 及时调整治疗策略, 以实现最佳的治疗效果和预后。
5 结语与展望随着对HBV RNA的深入研究，研究者们逐渐认识到HBV RNA在抗病毒治疗中的重要作用，并基于HBV RNA提出了许多新概念，包括准临床治愈、重新定义的病毒学应答等[36]，但HBV RNA检测在临床中如何具体运用，不同年龄、性别、种族之间的标准是否存在差异尚无定论。最重要的是，目前国际上仍未认证HBV RNA定量的检测标准，各大实验室对定量引物的设计亦存在差异，因此其检测方法的灵敏度、准确性等仍待进一步研究。希望今后有越来越多的临床实验对HBV RNA检测进行验证，从而制定一个较为准确的标准，使HBV RNA早日联合其他血清学指标共同监测CHB患者的诊疗过程，完善接受抗病毒治疗的患者的管理。目前，针对影响pgRNA降解从而减少cccDNA形成的药物已进入临床试验阶段[45]，相信今后会有越来越多的靶向HBV RNA的抗病毒药物，从而为治愈CHB患者提供可能。
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