关节假体周围感染(periprosthetic joint infection，PJI) 被称为关节置换术后灾难性并发症，PJI的治疗通常分阶段进行，且患者每次手术入院的死亡率增加2倍^[1]，2001—2009年，美国的人工关节感染年发病率呈升高趋势，其中髋关节置换术的感染率从1.99%增至2.18%，膝关节置换术的感染率从2.05%增至2.18%^[2]。PJI的高死亡率和发病率使其成为关节置换术后的重大挑战。然而，PJI的诊断和治疗还面临另一个难题：细菌培养阴性结果的普遍存在，这在PJI的诊疗过程给矫形外科医生带来了巨大挑战。细菌生物膜在假体表面黏附，通过微菌落形成、成熟、释放的动态过程，进一步增加了PJI患者的诊疗难度。研究表明，各类病原菌均可引发PJI，应用敏感抗生素治疗是成功治疗PJI的基础。结合临床实际，PJI患者细菌培养阴性的比例约为3%~5.2%^[3-4]。因此，分析PJI病原菌流行病学数据可以指导临床预防和经验性用药，减少耐药菌的产生，并对PJI的发病机制、诊断、治疗具有重要的参考意义。故本项研究旨在采用Meta分析方法，系统评价PJI发生后的病原菌分布与耐药性情况，以期为指导PJI的诊疗提供依据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

由第一和第三作者在电子数据库(包括中国知网、万方医学网及英文数据库)、英文电子数据库(主要为PubMed)进行文献检索。中文检索词为PJI、假体周围感染、耐药、病原菌、微生物；英文检索词为PJI，pathogen，bacteria，structure，drug resistance。检索时间：各数据库建库至2022年11月8日。具体文献检索策略如表 1所示(仅以中国知网数据库检索策略为例)。

1.2 质量评估与数据抽取

根据澳大利亚Joanna Briggs Institute(JBI)循证卫生保健中心对分析性横断面研究的真实性评价标准，提取了5项质量评估标准，评分为0~3分的文献被定为低质量文献，4~5分被定为高质量文献，纳入文献的详细得分如表 2所示。任何分歧都以协商一致的方式解决。对符合条件的研究提取以下数据：作者姓名、发表年份、研究地点、样本量、感染细菌分类。

1.3 纳入和排除标准 1.3.1 纳入标准

为了确定符合纳入标准的文章并减少出错的风险，2名审稿人用相关关键词独立筛选数据库，并审查标题、摘要和全文，意见不一致时协商解决。纳入标准：①接受过关节置换的患者; ②病理确诊为PJI的患者；③检查部位无其他感染者；④可以提取足够数据进行分析。将同时满足以上4项标准的文献纳入研究。

1.3.2 排除标准

① 重复数据；②动物实验；③会议摘要；④信件和评论文章；⑤数据不完整。对满足任意1项排除标准的文章进行排除。

1.4 统计分析

使用STATA统计软件17.0版对数据进行Meta分析。通过I²检验来评估研究的异质性，并根据I²值的大小评估异质性，0~25%认为是低水平、25%~50%认为是中水平、大于50%认为是高水平。I²大于50%时使用随机效应模型，小于50%则使用固定效应模型。并根据PJI发生的部位(髋或膝)进行亚组分析。

2 结果 2.1 数据库搜索与研究特征

根据本研究的全面搜索结果，有25项符合资格标准的研究(见图 1)被纳入Meta分析(陈洁等^[5]，2016年；彭慧明等^[6]，2019年；周历程等^[7]，2021年；张理昂等^[8]，2009年；彭慧明等^[9]，2013年；唐旭等^[10]，2016年；穆文博等^[11]，2019年；黄子达等^[12]，2019年；张泽宇等^[13]，2021年；杨云建等^[14]，2014年；周一逸等^[15]，2019年；闫开成等^[16]，2022年；何家伟等^[17]，2021年，陈志等^[18]，2019年；江旭等^[19]，2022年；王瑛等^[20]，2022年；陈志等^[21]，2020年；崔苛苛等^[22]，2017年；徐倩等^[23]，2020年；王娜等^[24]，2020年；陈仁德等^[25]，2019年；Karczewsk等^[26]，2022年；Holleyman等^[27]，2016年；Preobrazhensky等^[28]，2021年；Klement等^[29]，2018年)。所收录研究的全部特点记录于表 2，具体检索流程如图 1所示。

2.2 革兰氏阳性菌的患病率

在25项研究中，革兰氏阳性菌的总患病率为76%(95%CI为[0.72, 0.80]，见图 2)。25项研究间有显著性差异(P<0.001，I²=87.56%)。由于异质性较大，为了探究异质性来源，进行亚组分析(见图 3~5)。以感染部位为基础的亚组分析结果表明，PJI中革兰氏阳性致病菌在膝关节中的总感染率为75% (95%CI为(0.72, 0.77))，在髋关节中为76% (95%CI为(0.74, 0.78))(见表 3，P<0.001，I²＝89.3%)，分组间具有显著性差异，异质性仍较大，说明革兰氏阳性菌组异质性来源并非来源于分组类型。对革兰氏阳性菌组进行敏感性分析(见图 6)，逐项剔除单个研究后的Meta分析结果显示，指标合并效应量的影响程度较小，说明纳入文献的稳定性好。

2.3 革兰氏阴性菌的患病率

在25项研究中，革兰氏阴性菌的总患病率为18%(95%CI为[0.15, 0.21]，见图 7)。25项研究间有显著性差异(P<0.001，I²=81.22%)。以感染部位为基础的亚组分析结果表明，PJI中革兰氏阴性致病菌在膝关节中的总感染率为17% (95%CI为(0.13, 0.21))，在髋关节中为16% (95%CI为(0.10, 0.21)；P>0.05, I²＝18.7%)(见表 3)，分组间不具有显著性差异，异质性不明显，说明革兰氏阴性菌组异质性来源于分组类型。

2.4 真菌的患病率

在22项研究中，真菌的总患病率为3% (95%CI为[0.02, 0.04]，见图 8)。22项研究间差异有显著性(P<0.01，I²=75.37%)。以感染部位开展的亚组分析结果表明，PJI中，真菌在膝关节中的总感染率为4% (95%CI为(-0.01, 0.08))，在髋关节中为1% (95%CI为(-0.05, 0.07)；P>0.05, I²＝0.0%)(见表 3)，分组间不具有显著性差异，异质性不明显，说明真菌组异质性来源于分组类型。

2.5 分枝杆菌的患病率

在13项研究中，分枝杆菌的总患病率为2%(95%CI为[0.01, 0.03]，见图 9)。13项研究间差异有显著性(P<0.01，I²=52.42%)。由于分枝杆菌病例少见，分析数据收集较少，不再进行基于感染部位的亚组分析。

2.6 抗生素耐药性

本文对6篇文献^{[14, 16-17, 19-20, 24]}中凝固酶阴性葡萄球菌与金黄色葡萄球菌的总株数、耐药株数进行统计，并据此分析它们对抗生素的耐药率，发现凝固酶阴性葡萄球菌对青霉素的耐药率最高，达95% (95% CI为(0.93, 0.98)), 其次是头孢拉定，耐药率为92%(95% CI为(0.87, 0.97))，耐药率较低的有四环素、利福平、莫西沙星和氨苄西林/舒巴坦，耐药率分别为12%(95% CI为(0.07, 0.17))、13%(95% CI为(0.08, 0.19))、13%(95% CI为(0.08, 0.18))和8%(95% CI为(0.03, 0.19))；金黄色葡萄球菌耐药率最高的抗生素也是青霉素，耐药率为98%(95% CI为(0.96, 1.00))，耐药率较低的抗生素为莫西沙星，耐药率为13%(95% CI为(0.06, 0.19))。具体数据如表 4所示。

本文对2篇文献^{[19, 24]}中大肠埃希菌与一篇文献^[24]中铜绿假单胞菌的总菌株数与耐药株数进行统计，并分别分析了这两种菌对抗生素的耐药率，研究中发现大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率最高，为85% (95% CI为(0.73, 0.97))，对四环素耐药率最低，为8% (95% CI为(-0.07, 0.24))；铜绿假单胞菌耐药率最高的抗生素也是氨苄西林，耐药率为94%(95% CI为(0.86, 1.00))，耐药率较低的抗生素为环丙沙星，耐药率为21%(95% CI为(0.07, 0.34))。具体数据如表 5所示。

3 讨论

预防假体周围感染的关键在于严格的手术操作和术前准备。术前的彻底消毒和皮肤准备是预防感染的重要环节。此外，术中使用无菌操作和无菌器械，术后合理使用抗生素均是预防感染的重要措施。对于高危患者(如免疫功能低下、患有糖尿病等)，须更加重视预防感染的措施^[19]。一旦发生假体周围感染，早期诊断和积极治疗至关重要。治疗方案通常包括抗生素治疗和手术干预。手术干预可能包括清创手术、假体取出和再植入等。抗生素可以通过口服或静脉注射给予，具体的药物选择须根据感染的严重程度和病原体的敏感性来确定^[26]，因此，精准选择敏感抗生素是控制假体周围感染的有效途径。

本研究共纳入病原体样本4 338例，包括3 347株革兰氏阳性菌、775株革兰氏阴性菌、155株真菌以及61株分枝杆菌。本文的主要目的在于运用Meta分析方法，系统分析关节假体周围病原菌的分布情况和抗生素耐药性，并为未报告或培养结果呈阴性的PJI患者的临床治疗提供指导。

革兰氏阳性菌感染的患病率为76.0%，其中金黄色葡萄球菌是PJI患者检测出的最常见病原微生物，占所有病例的42.0%。其次是凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococcus，CONS)，患病率约为39.2%。这与美国和中国台湾地区的研究结果相似，金黄色葡萄球菌也是这些地区最常见的致病微生物^[30-31]。其他革兰氏阳性球菌，如肠球菌和链球菌，患病率较低。在台湾，金黄色葡萄球菌占假体周围感染病原菌感染的29.9%^[32]。在德国，CONS是最常见的致病菌，占所有PJI病例的65.0%，研究也表明，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE)在德国PJI患者中的比例在2012年已达到74.0%^[33]。对于须进行关节置换手术的患者，积极预防CONS和金黄色葡萄球菌感染至关重要。一些当前耐药率较低的抗生素，如四环素、利福平、莫西沙星和氨苄西林/舒巴坦，可用于感染预防和治疗。

本研究发现，革兰氏阴性杆菌在病例中占比为17.8%，与文献报道的5%~20%范围基本一致^[34-35]。在革兰氏阴性菌中，大肠埃希菌居主导地位，这与国内外相关研究结果相符。本研究发现，大肠埃希菌占革兰氏阴性菌病例的30.0%，其次是假单胞菌属，患病率为21.3%。大肠埃希菌和铜绿假单胞菌在文献中普遍表现出抗生素耐药性。在多种抗生素中，大肠埃希菌对四环素、头孢吡肟、哌拉西林和阿米卡星的耐药率较低，分别为8%、17%、17%和15%；铜绿假单胞菌对阿米卡星和环丙沙星的耐药率也相对较低，分别为26%和21%；此外，有文献报道，大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率低^[24]。革兰氏阴性菌对抗生素的耐药程度较高，导致革兰氏阴性菌引起的感染易于反复发作，上述几种耐药率较低的抗生素可作为临床首选治疗药物。

本研究中，真菌感染占比3%，分枝杆菌占比2%。其中，白色念珠菌是引发假体周围感染最常见的真菌。研究中真菌和分枝杆菌感染比例有所增加，但差异并不显著。真菌性PJI的早期诊断较为困难，通常在疾病进展到中晚期时才被发现，这导致关节置换手术的失败率和复发率增加。相关文献报告指出，高达46%的培养阴性PJI是由真菌感染引起的，而43%则是由分枝杆菌引起的^[36]。尽管分枝杆菌感染率很低，在2116例PJI中只有7例与之相关^[37]，但结核分枝杆菌引发的假体周围感染可以通过两阶段修复置换手术进行控制^[38]。

然而，本研究也存在如下局限性。首先，纳入的分枝杆菌病例较少，可能对分布和发病率的结果产生影响，因此未来应增加样本量，以减少由于数据不足导致的结果偏倚。其次，某些参考文献的数据量较大，在分析时可能会产生偏倚，因此未来应努力平衡样本权重。最后，纳入研究的地理来源存在差异，可能会影响统计结果的可靠性。

大多数假体周围感染是由凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌引起，并有多种敏感抗生素可供选择。尽管引发假体周围感染的革兰氏阴性菌表现出普遍的抗生素耐药性，仍存在一些具有较高敏感性的抗生素作为治疗选择，但抗生素的选择和使用受多种因素影响，不仅仅是耐药率，还包括抗生素的选择和持续时间、手术清创步骤、抗生素给药类型(关节内、局部、静脉内注射给药以及长期口服)、初次和翻修手术对比、髋关节和膝关节对比、感染微生物以及治疗成功或失败的定义^[39]。

细菌对抗生素产生耐药性是临床抗生素使用不可避免的后果。在众多抗生素的选择中，限制不必要的抗生素使用、强调早期微生物学诊断、加强感染预防干预、优化当前抗生素使用方案，并探索新的药物靶点，这些措施对于延缓耐药性的蔓延和改善假体周围感染的治疗效果具有重要意义。