2024, Vol. 19
2. 中国人民解放军联勤保障部队第926医院感染科，云南 开远 661600
2. Department of Infectious Diseases, the 926th Hospital of PLA Joint Logistics Support Force, Kaiyuan 661600, Yunnan Province, China
布鲁氏菌病(brucellosis)是一种由布鲁氏菌引起的人畜共患的传染性疾病，传染源主要是带菌或患病的动物，人类通过接触或食用病畜肉、奶及奶制品而被感染[1]。该细菌可通过皮肤黏膜、消化道、呼吸道等途径传播，具有人群普遍易感性，感染人体后，可以经过血流播散造成菌血症或毒血症，其临床表现多样且缺乏特异性，多以高热、乏力、多汗、关节疼痛为特点[2-3]，主要累及肌肉骨骼系统。临床医师在处理布鲁氏菌感染患者的过程中极易出现误诊，延误患者的病情。故长期以来布鲁氏菌病给人类健康造成了极大危害，目前已经成为世界范围内普遍存在的公共卫生问题，尤其在发展中国家流行[4]。20世纪90年代，布鲁氏菌病在我国感染率陡然升高，呈现指数级增长，并蔓延到32个省份，从北方地区向南方地区扩散[5-6]。随着社会发展，我国布鲁氏菌病的流行病学特征发生了较大的变化，新的疫区逐渐涌现，且以散发模式替代了大规模流行的暴发[7-9]。自2015年以来，云南省布鲁氏菌病发病数较之前明显上升，其中红河州、昆明市、曲靖市、大理州等为主要发病地[10]。
本文旨在回顾性分析云南红河州地区布鲁氏菌感染的确诊患者的临床特征、相关实验室检查结果、并发症及治疗结果，并将这些病例与文献报道的病例进行比较，以期为该地区布鲁氏菌病的早期诊断和治疗提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2018年1月—2022年12月中国人民解放军联勤保障部队第九二六医院收治的经血培养阳性确诊的36例布鲁氏菌感染患者为研究对象。纳入标准：研究病例均符合WS 269-2019《布鲁氏菌病诊断标准》[11]。排除标准：患有其他血液系统疾病、自身免疫系统疾病、原发性肝病等其他感染性疾病的患者。
经典发热待查(fever of unknown origin，FUO)诊断标准依据2017年《发热待查诊治专家共识》[12]：发热持续3周以上，口腔测体温至少3次高于38.3 ℃(或至少3次体温在1天内波动>1.2 ℃)，经过至少一周在门诊或住院的系统全面检查仍旧不能确诊的一组疾病。
肝损伤标准：丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)>40 U/L, 天门冬氨酸氨基转移酶(asparpartate aminotransferase, AST)> 35 U/L, γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyl transferase, γ-GT)>34.89 U/L, 碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)>135 U/L, 总胆红素(total bilirubin, TBIL)>17.1 μmol/L，满足以上任一标准即定义为肝损伤[13]。
1.2 方法收集2018年1月—2022年12月微生物实验室血培养阳性检出布鲁氏菌感染的患者病历，对其临床资料进行回顾性分析。收集临床特征资料包括：性别、年龄、职业、流行病学接触史、发病时间、居住地区、临床症状等。实验室检查结果包括：降钙素原、C反应蛋白、血沉、白细胞计数、肝功能(总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转移酶)、血培养阳性报警时间、布鲁氏菌虎红平板试验、布鲁氏菌SAT抗体效价。临床疗效包括：体温下降、症状好转、肝功能及炎性指标恢复正常等。同时，依据2017年《发热待查诊治专家共识》将患者分为FUO和非FUO组2组，对两组患者的流行病学及临床特征进行比较。
1.3 统计学处理采用SPSS 23.0进行统计学分析，计量资料数据采用Shapiro-Wilk方法进行正态分布分析，若符合正态分布则以均数±标准差表示，否则采用中位数(P25，P75)进行描述。两组中临床特征定量数据分析，若符合正态分布则采用独立样本t检验，否则采用非参数秩和检验。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05代表差异有统计学意义。
2 结果 2.1 36例布鲁氏菌病患者一般资料及流行病学分布特征36例确诊患者，其中男性26例，女性10例，患者年龄分布于17~68岁，平均年龄(47.92±13.12)岁。①居住区域：以农村为主，33例(91.67%)患者来自农村地区，3例(8.33%)来自城市；②接触史：10例(27.78%)患者有明确牛羊接触史，其他26例(72.22%)患者均无明确的牛羊接触史；③职业：其中从事畜牧业或家庭养殖的共9例(25%)，1例(2.78%)患者在屠宰场从事肉食加工，其他职业患者26例(72.22%)。④发病时间：1—3月份共9例(25%)，4—6月份共9例(25%)，7—9月份共8例(22.22%)，10—12月份共10例(27.78%)，全年散发。比较FUO和非FUO组，以上流行病学特征均无统计学差异(详见表 1)。
| 流行病学特征 | n (%) | χ2 | P | |||
| FUO | 非FUO | 总计 | ||||
| 性别 | 0.907 | 0.341 | ||||
| 男性 | 11(64.71) | 15(78.95) | 26(72.22) | |||
| 女性 | 6(35.29) | 4(21.05) | 10(27.78) | |||
| 居住区域 | 0.253 | 0.615 | ||||
| 农村 | 16(94.12) | 17(89.47) | 33(91.67) | |||
| 城市 | 1(5.88) | 2(10.53) | 3(8.33) | |||
| 职业 | 3.284 | 0.194 | ||||
| 畜牧业 | 6(35.29) | 3(15.79) | 9(25) | |||
| 肉食加工 | 1(5.88) | 0(0) | 1(2.78) | |||
| 其他 | 10(58.82) | 16(84.21) | 26(72.22) | |||
| 明确接触史 | 2.822 | 0.090 | ||||
| 有 | 7(41.18) | 3(15.79) | 10(27.78) | |||
| 无 | 10(58.82) | 16(84.21) | 26(72.22) | |||
经血培养阳性确诊的36例患者中以急性期为主，共32例(88.89%)，亚急性期4例(11.11%)。发热是最常见的临床症状之一，占94.44%(34/36)，以中高热型为主，未见典型的波状热。其次为肌肉关节痛66.67%(24/36)、腰背痛52.78%(19/36)、寒颤50%(18/36)、上呼吸道感染症状36.11%(13/36)、头痛27.78%(10/36)、发热时伴多汗11.11%(4/36)以及少部分患者伴有恶心、厌油等消化道症状，占8.33%(3/36)。比较FUO和非FUO 2组患者，FUO组发热伴寒战比例明显高于非FUO组，差异具有统计学差异(P=0.00)；其他临床症状均无显著统计学差异。临床最常见的并发症主要为肝损伤、肺部炎症以及椎体终板炎和骶髂关节炎，分别占80.56%(29/36)、33.33%(12/36)、30.56%(11/36)，比较FUO和非FUO组患者差异无统计学意义(P>0.05)。以FUO入院患者共17例，其中11例曾在外院被误诊为上呼吸道感染或沙门氏菌感染等，误诊率为64.71%；以非FUO入院患者共19例，除去1例因其家属感染布鲁氏菌而进行定期健康监测的患者外，其他18例均存在误诊，误诊率为94.74%，非FUO较FUO组患者的误诊率明显偏高，差异具有统计学意义(P=0.023)。具体数据如表 2所示。
| 临床特征 | n (%) | χ2 | P | ||
| FUO | 非FUO | 总计 | |||
| 临床分期 | 1.393 | 0.238 | |||
| 急性期 | 14(82.35) | 18(94.74) | 32(88.89) | ||
| 亚急性期 | 3(17.65) | 1(5.26) | 4(11.11) | ||
| 临床症状 | |||||
| 发热 | 17(100) | 17(89.47) | 34(94.44) | 1.895 | 0.169 |
| 寒战 | 14(77.78) | 4(22.22) | 18(50) | 13.486 | 0.00 |
| 多汗 | 3(75) | 1(24) | 4(11.11) | 1.393 | 0.238 |
| 肌肉关节痛 | 12(50) | 12(50) | 24(66.67) | 0.233 | 0.637 |
| 腰背痛 | 9(47.37) | 10(52.63) | 19(52.78) | 0.00 | 0.985 |
| 头痛 | 5(50) | 5(50) | 10(27.78) | 0.043 | 0.836 |
| 上呼吸道感染 | 7(53.85) | 6(46.15) | 13(36.11) | 0.358 | 0.549 |
| 消化道症状 | 1(33.33) | 2(66.67) | 3(8.33) | 0.253 | 0.615 |
| 并发症 | |||||
| 肝损伤 | 15(88.23) | 14(73.68) | 29(80.56) | 1.213 | 0.271 |
| 肺部炎症 | 6(50) | 6(50) | 12(33.33) | 0.056 | 0.813 |
| 椎体、关节炎 | 4(36.36) | 7(63.64) | 11(30.56) | 0.749 | 0.387 |
| 误诊率 | 11(64.71) | 18(94.74) | 29(80.56) | 5.166 | 0.023 |
纳入统计的36例病例均为经血培养阳性检出布鲁氏菌感染的患者，全自动血培养仪报警时间为(3.57±0.45)天。其中FUO组患者共有9人进行过血清学检查，布鲁氏菌虎红平板试验阳性率为100%(9/9)，布鲁氏菌SAT抗体效价(1∶X)，100≤X≤400占77.78%(7/9)，X＞400占22.22%(2/9)；非FUO组患者共有9人进行过血清学检查，布鲁氏菌虎红平板试验阳性率为100%(9/9)，布鲁氏菌SAT抗体效价(1∶X)，100≤X≤400占100%(9/9)。具体数据如表 3所示。
| 类别 | 例数n | |
| FUO组 | 非FUO组 | |
| 布鲁氏菌虎红平板试验 | ||
| 阳性 | 9 | 9 |
| 阴性 | 0 | 0 |
| SAT抗体效价 | ||
| 1∶100 | 1 | 1 |
| 1∶200 | 2 | 4 |
| 1∶400 | 4 | 4 |
| ＞1∶400 | 2 | 0 |
36例患者中白细胞(white blood cell, WBC)异常者仅占13.89%，其检测结果均值为6.50×109/L；C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)异常者(＞5 mg/L)占91.67%，其检测结果均值为40.60 mg/L；降钙素原(procalcitonin, PCT)异常者(＞0.05 ng/mL)占63.98%，其检测结果均值为0.10 ng/mL，仅1例患者检测值超过0.5 ng/mL，占2.78%；血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)异常者(女性：＞20 mm/h，男性：＞15 mm/h)占83.33%，其检测结果均值为36.00 mm/h。比较FUO和非FUO组，以上血流感染指标均无统计学差异。详细结果如表 4所示。
| 感染指标 | FUO组 | 非FUO组 | Z | P |
| ESR (mm/h) | 36.00(26.50, 55.00) | 40.00(18.00, 63.00) | -0.016 | 0.987 |
| PCT (ng/mL) | 0.10(0.04, 0.17) | 0.18(0.06, 0.30) | -1.062 | 0.288 |
| CPR (mg/L) | 40.60(23.60, 67.70) | 45.50(31.22, 89.90) | -0.951 | 0.342 |
| WBC (×109/L) | 6.50(5.40, 8.75) | 5.50(5.10, 6.40) | -1.508 | 0.132 |
36例患者均进行了血清生化检查，其中临床诊断为肝损伤的患者共29例，占80.56%。ALT升高的患者有21例，占58.33%，检测结果为59.00 U/L；AST升高的患者有22例，占61.11%，检测结果为42.00 U/L；ALP升高的患者有8例，占22.22%，检测结果为107.00 U/L；γ-GT升高的患者有23例，占63.89%，检测结果为67.00 U/L；TBIL升高的患者有6例，占16.67%，检测结果为12.60 mmoL/L。比较FUO和非FUO组，以上实验室生化指标无统计学差异。具体结果如表 5所示。
| 肝功能指标 | FUO组 | 非FUO组 | Z | P |
| ALT (U/L) | 59.00(28.00, 93.00) | 51.00(24.00, 84.00) | -0.491 | 0.623 |
| AST (U/L) | 42.00(25.50, 58.50) | 49.00(25.00, 93.00) | -0.412 | 0.680 |
| ALP (U/L) | 107.00(78.50, 128.00) | 102.00(82.00, 147.00) | -0.127 | 0.899 |
| γ-GT (U/L) | 67.00(34.00, 157.00) | 79.00(34.00, 129.00) | -0.127 | 0.899 |
| TBIL (mmol/L) | 12.60(10.05, 17.10) | 13.00(9.40, 15.30) | -0.380 | 0.704 |
36例患者治疗方案中，30例患者采用2种抗菌药物联合治疗方案，多西环素(100 mg, q12h，6W)联合利福平(600 mg, qd, 6W)方案的有24例，占66.67%；多西环素(100 mg, q12h)联合链霉素(15 mg/kg, qd, 2W)方案的有4例，占11.11%；多西环素(100 mg, q12h)联合庆大霉素(5 mg/kg, qd，1W)的有2例，占5.56%。6例患者因合并布病性脊柱炎采用3种抗菌药物联合治疗方案，多西环素(100 mg, q12h, 3 m)、利福平(600 mg, qd, 3 m)联合庆大霉素(5 mg/kg, qd, 1W)，占16.66%。发热患者均在1周内体温恢复正常，以上治疗方案在患者疗效方面没有明显的差异(详见表 6)。
| 治疗方案 | n(%) | 结果 |
| 多西环素+利福平 | 24(66.67) | 治愈 |
| 多西环素+链霉素 | 4(11.11) | 治愈 |
| 多西环素+庆大霉素 | 2(5.56) | 治愈 |
| 多西环素+利福平+庆大霉素 | 6(16.66) | 治愈 |
布鲁氏菌病是由一种胞内寄生的、革兰氏阴性菌感染引起的最严重的广泛性人畜共患病之一，在世界范围内，每年新发感染者超过50万[9]，给当地政府造成了巨大的经济损失，并且严重影响了公民的健康[7]。布鲁氏菌病在我国依旧是重要的公共卫生问题之一。布鲁氏菌病临床表现变化多端，轻者仅表现为局部脓肿，重则同时累及多脏器和系统。根据其潜伏期及临床症状严重程度，其可分为急性期、亚急性期及慢性期[3]。急性期患者(0—3个月)通常表现为发热、盗汗、乏力、肝脾及淋巴结肿大等异常症状，发病初期极易被误诊。亚急性期(3—6个月)及慢性期(6个月以上)患者多表现为骨、关节损伤，慢性期患者同时还易出现一定的精神症状，治愈时间长且病程易反复。因此，对已确诊患者的临床特征、相关实验室检查结果、并发症及治疗结果进行回顾性分析，并将这些病例与文献报道病例进行比较，有可能为该地区布鲁氏菌病的早期诊断和治疗提供理论依据。
本研究回顾分析了2018年1月—2022年12月该院收治的经血培养阳性确诊的36例布鲁氏菌感染患者的临床资料。回顾分析发现，36例血培养阳性检出布鲁氏菌感染的患者中，有2例血培养结果经梅里埃VITEK-2全自动微生物药敏鉴定系统鉴定后误报为吉氏玫瑰单胞菌。其中1例为2019年门诊患者，危急值报告发出后临床医生告知检验科，患者有从事“羊肉加工”史，且左氧沙星治疗效果不佳，之后实验室延长培养1天重新进行鉴定。另1例同为2019年住院患者，患者初诊为“菌血症”，追问病史后加查布鲁氏菌抗体3项，结果均为阳性，实验室对报阳血培养重新进行鉴定，结果为马耳他布鲁氏菌。有文献报道，在利用梅里埃VITEK-2全自动微生物分析系统进行鉴定时，因细菌生长时间有限，布鲁氏菌也曾被其他国内外微生物实验室错误地鉴定为人苍白杆菌、苯丙酮酸莫拉菌、支气管败血鲍特菌及吉氏玫瑰单胞菌等[14]。这提示实验室在检测过程中要高度重视血培养报阳时间长的临床样本，并重视细菌镜下形态，对疑似病例的样本适当延长培养时间。
本研究中的36例确诊患者，大多数来自农村地区，占91.67%(33/36)，其中男性占72.22%(26/36)，且患者平均年龄为(47.92±13.12)岁，其主要原因可能是中青年男性是家庭和社会的主要劳动力，与牲畜接触机会较多，这与Li等[15]人的研究结果基本相似，他们认为在畜牧经济中女性很少会接触到牲畜，因此患病率较男性相对较低。值得注意的是，本研究所有确诊患者中有明确牛羊接触史的仅27.78%(10/36)，该结果与苏丽等[16]的研究结果相似，这可能与人口流动、人类饮食结构的变化有关[17-18]，这提示即使没有明确的流行病学接触史，若出现疑似临床症状仍有可能是布鲁氏菌感染，要尽早进行相关实验室检查以明确诊断。在流行病学资料中本研究发现在云南红河州地区布鲁氏菌病一年四季全年散发，该结果与Li[19]等的研究结果不完全一致，其研究结果显示我国布鲁氏菌病高峰期在每年5月，在高峰期前有1~7个月的时间滞后，推测其感染高峰期在冬季和春季，但本研究注意到该研究主要集中在中国北部地区，主要影响因素为气温、日照等，而红河州地处云南东南部，属亚热带气候区，全年温差较小，因此出现全年散发的现象。
在临床表现方面，确诊患者中以急性期为主，占88.89%(32/36)，发热是最常见的临床症状之一，占94.44%(34/36)，其次为肌肉关节痛占66.67%(24/36)，这与Buzgan等[20]的研究结果一致。本研究观察到，临床最常见的并发症分别为肝损伤、肺部炎症以及椎体终板炎和骶髂关节炎，分别占80.56%(29/36)、33.33%(12/36)、30.56%(11/36)。Kursun等[1]在研究中发现，约30.6%的人以骨骼关节受累为最常见症状，以腰椎间盘炎为主，但也有研究显示骶髂关节炎是最常见的并发症。在对确诊患者进行分组比较后，本研究发现FUO组发热伴寒战比例明显高于非FUO组，而其他临床症状及并发症均无显著差异，同时非FUO组较FUO组患者其误诊率明显偏高。该结果与吴志国[21]的研究结果相悖，本研究认为，FUO组患者因明显出现发热现象，临床医生血培养送检率要高于非FUO组，且非FUO组患者中因未出现明显的发热现象或入院后才出现中高型发热症状，多数因为关节疼痛等问题入院，临床医生容易忽略感染的相关实验室检查，因此更容易导致漏诊和误诊。
本研究还回顾性分析了确诊患者的实验室检查数据，结果显示血流感染指标中，以CRP和ESR升高为主，白细胞计数仅5例患者异常，而PCT作为血流感染较为敏感的实验室指标，其升高并不明显，这与Qie等[22]的研究结果一致。这提示PCT及白细胞作为布鲁氏菌感染的指标其作用是有限的，PCT在革兰氏阴性细菌感染中的敏感性相对较低，而布鲁氏菌是一类严格的胞内寄生的革兰氏阴性杆菌，故其在血流感染诊断中的检测值要明显低于临床常见细菌(如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等)引起的菌血症的水平[23-24]。而Kursun等[1]研究结果表明，CRP及ESR在对并发椎间盘炎的复杂病例中辅助诊断意义更大。36例患者中共有18例患者进行了布鲁氏菌相关的血清学检查，结果均为阳性，且FUO组和非FUO组检查阳性率并无差异，这与苏丽等[16]的研究结果一致。因此，血培养联合布鲁氏菌病血清学筛查或能够显著降低布鲁氏菌病的漏诊和误诊率。此外，在肝功能检查中，本研究发现γ-GT、AST、ALT等肝损伤较为灵敏的诊断指标异常升高的比例较高，而合并胆红素异常的则较为少见，该结果与Buzgan等[20-23]的研究结果一致。布鲁氏菌进入人体后可诱发全身免疫炎性反应，当存在布鲁氏菌血培养结果阳性时，这种免疫炎性反应可能更强烈，这提醒临床医生，若该类患者存在黄疸时需警惕患者并发自身免疫性溶血可能[16, 25]。
回顾36例患者临床治疗方案后，本研究发现2种抗菌药物联合和3种抗菌药物联合治疗对FUO组和非FUO组患者的疗效并无差异。有研究表明，多西环素加链霉素方案和多西环素加利福平加链霉素方案在骨关节受累方面比其他方案更有效[20, 26]。同时也有研究称，尽管治疗包括多种抗菌药物治疗方案，但估计5%~40% 的急性布鲁氏菌病患者在接下来的一年中会复发，这具体取决于抗菌药物的使用、治疗持续时间和药物组合[27]。
综上所述，布鲁氏菌感染患者的误诊率高，非经典发热待查的患者更易被误诊为其他疾病。云南红河州地区布鲁氏菌感染事件全年均有散发，临床医生须高度重视流行病学史的问诊及相关实验室检查，优先进行血清学筛查(虎红平板试验、血清凝集试验等)，必要时完善血培养。而实验室工作人员在检测过程中要高度重视血培养报阳时间长的临床样本，并重视细菌镜下形态，对疑似病例的样本应适当延长培养时间，通过临床医生与实验室人员的共同努力或能有效降低该病的漏诊及误诊率。本研究作为回顾性分析，仍旧存在样本量不足等问题，后期将进一步联合其他新型检测手段，并不断扩充样本量，以期更为客观地进行研究。
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