2024, Vol. 19
脑炎是伴有神经功能障碍的脑实质炎症，可由感染性和非感染性原因引起[1]。脑部炎症导致患者精神状态改变，表现为意识减退和认知功能改变，以及性格和行为改变[2]。1型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 1，HSV-1)导致的单纯疱疹病毒脑炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是引起散发性病毒性脑炎的最常见原因，即使采用抗病毒治疗，相当一部分患者仍会因此遗留神经损伤甚至死亡[3]。在发展中国家，HSV-1的广泛感染通过在幼儿时期与家庭的密切接触而获得，其血清阳性可能覆盖超70%的世界人口[4]。HSV-1属于α疱疹病毒亚科单纯疱疹病毒属，其含有双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA), 位于被膜包围的二十面体衣壳中。α疱疹病毒的特点是短复制周期导致宿主细胞裂解[5]。HSV-1的原发感染主要发生在皮肤或黏膜的上皮细胞，并在逆向轴突运输至感觉神经节时建立潜伏感染[6]。在HSV-1潜伏感染期间，除了编码潜伏相关转录物(latency-associated transcripts，LATs)的序列，其余基因的转录则被抑制[7]。抑制病毒的扩散和清除宿主中的病毒，两者都依赖宿主的固有和适应性免疫。同时在感染过程中，HSV-1通过多种机制来逃避先天宿主免疫反应并削弱宿主抗病毒的能力[8-9]。在机体免疫水平降低时，潜伏的HSV-1会重新启动复制导致感染发生。由于HSV-1感染的普遍性及其导致病毒性脑炎的严重不良预后，本文综述了HSV-1导致的感染性脑炎中固有免疫和适应性免疫在病程中的作用，这有利于协助临床早期诊断和介入治疗HSE及开发免疫相关药物。
1 固有免疫对机体的保护机制在感染后，HSV-1通过感觉神经或是由潜伏在三叉神经的病毒进入大脑[10]，并在神经元和神经胶质细胞中复制，固有免疫对于启动初始和增强免疫反应以及抑制病毒在大脑的复制尤为重要。固有免疫由病原体识别受体(pathogen recognition receptors，PRR)启动，它检测保守的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)[11]。在小胶质细胞和星状胶质细胞中存在toll样受体2(toll-like receptor 2, TLR2)和toll样受体9(toll-like receptor 9, TLR9)，小胶质细胞、星状胶质细胞、少突胶质细胞以及神经元中均存在toll样受体3(toll-like receptor 3, TLR3)[12]。其中位于胞膜的TLR2感知存在于HSV-1包膜中的病毒糖蛋白[13-14]，内体膜中的TLR9感知包含在HSV-1基因组中未甲基化CpG的DNA[15]，同样位于内体膜的TLR3识别在HSV-1复制过程中产生的dsRNA[16]。虽然，TLR3在人体中抵御一些微生物的入侵时是“多余”的，但其在中枢神经系统对于HSV-1的固有免疫却是至关重要的[17]。除了TLR3，toll样受体相关性干扰素激活因子(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta，TRIF)可以和干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)作用触发针对病原体的固有免疫[18]。cGAS-STING信号通路被发现存在于小胶质细胞和星状胶质细胞[19]。病毒的dsDNA进入细胞后被环GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)识别并激活，催化ATP和GTP合成环GAMP(cyclic GMP-AMP，cGAMP)[20]。这种环二核苷酸可与STING结合，参与招募和激活TANK激活激酶1(tank-binding kinase 1，TBK1)，导致干扰素调节因子IRF-3发生磷酸化，进入细胞核后促进Ⅰ型干扰素基因表达并产生干扰素[21]。IFI16在这条通路中作为外源性双链DNA的关键传感器，对于HSV-1的Ⅰ型干扰素应答至关重要[22]。Ⅰ型干扰素是控制病毒感染的关键，其表达主要通过病毒核酸的诱导。这些PRRs识别病毒成分后，最终都会通过转录因子调节细胞因子、趋化因子和Ⅰ型干扰素的产生[23]。在中枢神经系统中，cGAS-STING和TLR3-TRIF是参与针对HSV-1感染产生Ⅰ型干扰素的主要信号通路。事实上, 是小胶质细胞通过cGAS-STING信号通路启动Ⅰ型干扰素的产生，并协调抗病毒固有免疫反应[19]。
在小鼠实验中，研究者发现γ/δ T细胞限制了HSV-1导致的严重上皮损伤，并通过防止致命性的病毒性脑炎的发展来大大降低死亡率[24]。由于γ/δ T细胞以非组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)依赖的方式直接识别抗原，且神经元不常以MHC限制的方式呈递抗原，故其不仅可以避开病毒干预导致的MHC抗原呈递能力下降，而且能在缺乏MHC的情况下继续发挥免疫保护作用。在α/β T细胞功能受损的情况下，如在人类获得性免疫缺陷综合征患者中，γ/δ T细胞可能是保护受感染个体所必需的。
2 适应性免疫对机体的保护机制当HSV-1感染到大脑时，CD4+T细胞和CD8+T细胞渗透入中枢神经系统。一经激活，就在感染中开始发挥关键免疫作用[25]。主要组织相容性复合体I类(MHC-I)存在于抗原呈递细胞表面，它能够识别病原体，并激活CD8+T细胞合成细胞因子和趋化因子[26]。其中，病毒特异性CD8+T细胞分泌的γ -干扰素(interferon- γ, IFN- γ)增加了原癌基因BCL-2的表达以抑制神经元凋亡, 从而保护神经元免受HSE期间的大规模破坏[27]。同时，IFN- γ促进了抗原的呈递, 从而抑制病毒感染[28]。与此同时，CD8+T细胞中颗粒酶和穿孔素表达上调，这些细胞获得了细胞溶解能力以及进入非淋巴组织的能力[29]。
HSV-1通过逆向轴突运输从原发感染灶迁移到三叉神经节，并在此建立潜伏期。HSV-1广泛潜伏在人群中，在40例非神经系统疾病死亡患者的神经系统组织中，65%患者的三叉神经节以及35%患者的大脑中检测到HSV-1基因组序列[30]。CD8+T细胞除了在HSV-1病毒性脑炎急性感染期发挥了重要的免疫保护作用外，其在潜伏期感染过程中也扮演着重要的角色。HSV-1潜伏与再激活的过程主要由CD8+T细胞参与，病毒特异性CD8+T细胞渗入三叉神经节并包围感染了HSV-1的神经元，通过将病毒保持在潜伏状态来防止再激活[31]。作为记忆T细胞的一种，组织驻留记忆CD8+T细胞(tissue resident memory CD8+T cell, CD8+TRM)驻留在屏障组织(如肺、皮肤、生殖道和肠道)中，并监视和维持感染后的稳态。在病毒性脑炎的急性期后，CD8+T细胞长期驻留在中枢并形成CD8+TRM[32-33]。这类细胞表达CD103(整合素α E亚单位)和CD69(T细胞受体激活和组织保留的近端标记物)。CD103是识别E钙黏蛋白的整合素分子α E β 7的α链，可能在细胞归巢并滞留在肠上皮细胞中起重要作用。HSV特异性CD8+ T细胞可以在三叉神经节中终生存活，而无需循环中的CD8+T细胞补充，HSV再活化的速度取决于潜在感染神经元的数量和浸润三叉神经节的CD8+T细胞的数量[34]。来自HSV-1感染的人类神经节切片的组织病理学证据显示，大量CD8+T细胞浸润和炎症细胞因子的存在，提示外周神经中激活的效应记忆细胞的存在对维持人体中HSV-1潜伏期很重要[35]。
HSV-1感染相关研究中针对CD4+ T细胞的研究相对较少，通常认为CD8+T细胞在控制HSV-1感染和复活中更为重要[36]。而CD4+T细胞对于帮助诱导CD8+T细胞对HSV-1产生反应很重要。Rajasagi等[37]观察在缺乏CD4+T细胞的情况下产生的CD8+T细胞的功能和表型时，发现CD44(一种参与CD8+T细胞活化的蛋白)在CD4基因缺失的小鼠中产生的水平与野生型小鼠相当。然而，与野生型小鼠相比，CD4缺失小鼠中CD25，即IL-2受体(IL-2R) α链的表达水平显著降低。早期的体外实验研究发现，HSV-1感染中的CD4+T细胞, 主要是通过提供白介素2(interleukin 2，IL-2)来促进CD8+T细胞的分化和增殖[38]。CD8+T细胞上CD25的低表达可能由IL-2水平下降或是树突状细胞不完全激活引起。体外试验表明，HSV-1感染的CD4基因缺失小鼠中分离出的树突状细胞刺激CD8+T细胞增殖和诱导IL-2R上调的能力受到损害。同时，HSV糖蛋白B特异性CD8+T细胞在细胞免疫初期由于缺失CD4+T细胞，其产生IFN- γ和TNF- α的水平有所降低。但是IL-2R的低表达不影响CD8+T的细胞溶解能力和穿孔素及颗粒酶B的胞内表达[39]。在HSV-1特异性CD8+T细胞上没有CD25表达的情况下，仍在脾脏中发现了HSV糖蛋白B特异性T细胞，表明HSV糖蛋白B特异性T细胞的存在并不需要CD25的持续表达。虽然，没有CD4+T细胞帮助的CD8+T细胞似乎可以独自对抗急性HSV-1感染，但是在CD4+T细胞缺失的情况下，记忆性CD8+T细胞前体的形成会受到影响[40]。
尽管T细胞在控制中枢HSV-1感染中发挥着至关重要的作用，但有研究指出B细胞缺陷型的小鼠更易感染HSE[41]。这种易感性的产生可能是抗体的缺乏、T-B细胞相互作用的缺失引起的。进一步的研究通过比较B细胞缺陷小鼠和野生型小鼠的单个核细胞中的总T细胞发现，在B细胞缺乏的情况下，由T细胞介导的初始免疫明显丧失。虽然总的T细胞数量并无明显改变，但是病毒特异性T细胞的数量减少了75%[42]。
3 免疫系统对机体的损伤机制正如上文所述，TLR-2是介导宿主细胞对HSV-1反应最重要的TLR之一，其存在于中枢神经系统中小胶质细胞和星形胶质细胞的表面[43]。TLR-2通过髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88)或含toll白介素1受体域衔接因子蛋白(toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein, TIRAP)依赖性级联反应，激活下游DNA结合蛋白(如NF- κ B)，从而增加了各种白介素(如IL-6)和组织坏死因子(如TNF- α)的转录[44-45]。研究表明，使用阿昔洛韦治疗时，病毒复制被阻止，但HSV-1导致的神经损伤并未受到阻止，肿瘤坏死因子激活可能是一个潜在的损伤因素[46]。Kurt-Jones等[47]研究发现，在HSV-1感染时虽然TLR-2缺陷型小鼠的细胞因子和趋化因子(单核细胞趋化蛋白1)产生减少，但死亡率、炎症性脑损伤、部分或全部瘫痪及癫痫的发生率均有下降。另一方面，TLR-2可以在HSV-1引起的免疫应答中诱导IL-15基因转录[48]。IL-15和IL-21通过诱导原始和记忆CD8+T细胞的增殖来抑制病毒的复制和传播[49]。CD8+T细胞活化会导致病毒感染细胞的靶向破坏，这将会产生局部的神经损伤[50]。
细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)是CD8+T细胞中发挥重要作用的亚群。Bachmann等[29]通过分析HSE患者脑细胞的凋亡途径，发现病毒感染的细胞死于半胱天冬酶介导的凋亡，最有可能是由CTL释放的颗粒酶B所诱导的[51]。此外，凋亡的另一个机制可能涉及CD8+T细胞表面表达的Fas配体(FasL)与存在于病毒感染细胞表面的Fas的结合[52]。Fas/FasL通路特别是在杀死病原体感染的靶细胞过程中起到关键作用[53]。虽然Fas通常不在中枢神经系统的细胞上表达，但是可在炎症部位的少突胶质细胞中被诱导表达，导致这些细胞易受FasL诱导而死亡[54]。在HSV-1感染中，FasL消除了HSV-1诱导的野生型小鼠小胶质细胞的活化和炎症反应，而Fas或FasL的缺乏会导致单核细胞和小胶质细胞活化更为明显，也增强了这些细胞向促炎性M1表型的分化。这表明Fas/FasL通路也与过度的神经炎症反应相关[55]。
4 总结与展望HSE是散发性病毒性脑炎最常见的类型，且其可能导致较为严重的不良预后，因此HSE的临床早期诊断与介入治疗尤为重要[56]。尽管阿昔洛韦作为HSE的一线治疗药物能够大大降低患者的死亡率[57]，但是部分患者预后依然较差，也有患者伴有神经系统后遗症[58-59]。HSE患者脑损伤主要是由病毒破坏和过度的炎症反应引起，故有学者探究使用激素类药物对预后进行干预。虽然宿主免疫系统的反应会导致组织损伤，但它对抑制病毒传播和复制也至关重要。皮质类固醇因具有有效的抗炎和免疫调节作用，在理论上可能会促进病毒复制，但动物实验表明阿昔洛韦联合激素治疗并不会增加病毒载量[60]。一项对使用阿昔洛韦治疗的HSE患者进行的非随机回顾性研究显示，阿昔洛韦治疗中加入皮质类固醇可能与改善预后有关[61]。未来需要进一步的研究以确定宿主免疫系统在中枢神经损伤中所起的具体作用，探究其损害机制，这有助于指导临床中激素的使用，确保在不增加病毒载量的同时控制过度的炎症反应。加深对宿主免疫在HSV致病性中作用的理解，可能对减轻HSE的长期后遗症具有重要意义，也有助于发现新型靶点以指导未来小分子抗病毒药物的研究。
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