微生物与感染
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微生物与感染
2021年 16卷 5期
刊出日期 2021-10-25
特约专稿
论著
病例分析
综述
特约专稿
291
赵静宇1，2，方伟1，潘炜华1，廖万清1
毛霉病的防治策略与研究进展
毛霉病是一种进展迅速、病死率高的罕见侵袭性真菌病，近年来其发病率呈整体上升趋势。自2019年12月以来，2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)在全世界广泛流行并引发第六次国际公共卫生事件，在此背景下印度大规模暴发了毛霉病。本文就毛霉病流行病学、病原学、临床表现、诊断治疗等方面的研究进展进行综述。对于临床可疑毛霉病患者，应尽早完成影像学、真菌病原学及分子生物学检查，以期实现毛霉病的早期诊断、早期治疗，改善患者临床转归及预后。
2021 Vol. 16 (5): 291-297 [
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论著
298
宋洁玉1，单璞2，李树香2，仇超1，徐静2，汪萱怡1, 3，闻玉梅1
抗原抗体复合物型治疗性疫苗(乙克)临床研究中患者血清乙型肝炎病毒表面抗原下降的分析与启示
近年来全球慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)防治指南提出了“功能性治愈”(functional cure)的概念，即患者经过治疗达到血清乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)消失，但现有抗病毒治疗很难实现这一目标。本研究对既往临床试验中经抗原抗体复合物型治疗性疫苗(乙克)治疗后的CHB患者HBsAg下降情况进行了归纳分析，结果显示，经乙克治疗随访后达到乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)血清学转换者的HBsAg下降高达0.95log
10
IU/mL，显著高于未达到HBeAg血清学转换者的0.32log
10
IU/mL(
P
<0.01)，而经氢氧化铝佐剂治疗随访后发生HBeAg血清学转换(0.49log
10
IU/mL)者与未发生HBeAg血清学转换者(0.36log
10
IU/mL)之间HBsAg下降无统计学差异。乙克组治疗过程中，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)骤升(ALT flare)在HBsAg下降>1.0log
10
IU/mL者中较多见，氢氧化铝组未观察到此现象。回归分析显示，乙克治疗后HBsAg下降的影响因素有患者出现HBeAg血清学转换、感染的HBV为B基因型、治疗过程中ALT出现10倍增高，以及基线血清HBsAg为高水平。结果提示，乙克诱导的特异性免疫对降低CHB患者血清HBsAg水平有一定效果，采用“抗病毒药物治疗＋针对HBsAg的中和性抗体被动免疫＋乙克主动免疫”的“三明治”治疗策略可能会提高“功能性治愈”率。
2021 Vol. 16 (5): 298-303 [
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304
唐嘉怡，蔡艳星，王欣玲，姜世勃，陆路
一种非洲猪瘟病毒假病毒细胞感染模型的建立及应用
目前国内外大多数针对非洲猪瘟病毒(African swine fever virus, ASFV)的研究须在生物安全三级实验室(biosafety level 3 laboratories, BSL-3 labs)中进行，因此针对该病毒的感染过程、中和抗体逃逸机制、药物研发等研究受到了一定限制。鉴于此，本研究选择ASFV包膜蛋白中与其进入细胞紧密相关的蛋白p12、CD2v、p30、p54和pE248R，构建表达这5种包膜蛋白的真核表达质粒，利用水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV)假病毒包装体系，制备多种ASFV假病毒。以荧光素酶报告基因实验(luciferase assay)检测假病毒感染水平；选择1个包膜蛋白为代表，使用蛋白质印迹法(Western blot，WB)检测其在假病毒中的表达情况；采用芫花素检测其对所建立的ASFV假病毒(p30-pE248R-ASFV-PsV)的抑制活性。结果显示，VSV包装体系以及p30、pE248R包膜蛋白质粒的组合制备方法所包装出的假病毒具有较优的感染活性，适合用于建立细胞感染模型。ASFV的包膜蛋白pE248R被有效整合到VSV-ΔG rLuc颗粒中，并包装出ASFV假病毒。芫花素可浓度依赖性地抑制ASFV假病毒感染Vero细胞，其半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration, IC50)为4.05±0.88 μmol/L。本研究通过建立基于ASFV假病毒的细胞感染模型，筛选获得了1种可感染已报道的一些ASFV敏感细胞的假病毒。该假病毒无复制性，可在生物安全级别较低的实验室中进行操作，并且带有海肾荧光素酶报告基因，有望用于ASFV入侵抑制剂的高通量筛选及中和活性的初步评价，为研发抗ASFV药物提供了一个安全、方便的研究模型。
2021 Vol. 16 (5): 304-312 [
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313
胡孔颖，金宇焘，叶建宇，宰文静，王洋，李雨檬，陈捷亮
两种抽提乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA方法的效果比较
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)作为一种嗜肝DNA病毒，在感染肝细胞后会在细胞核中形成病毒转录复制的模板和基因储存库——共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)，其持续存在是乙型肝炎慢性化和难以治愈的核心，也是此研究领域内的重点。从细胞样品中稳定抽提获取cccDNA对于保证cccDNA检测的准确性至关重要。Hirt法是一种抽提真核细胞染色体外DNA的方法，被用于HBV cccDNA的抽提，但存在操作复杂和耗时长等问题。为简化操作，有研究对Hirt法进行改良，结合硅胶膜离心柱来抽提染色体外DNA，但尚不清楚该法用于HBV cccDNA抽提与传统Hirt法的效果差异。本研究基于HBV cccDNA细胞转染系统、HBV复制细胞系及感染系统，以DNA印迹(Southern blot)和定量聚合酶链式反应(quantitative polymerase chain reaction, qPCR)作为检测评价手段，平行比较了传统Hirt-酚/氯仿法与改良Hirt-过柱法抽提HBV cccDNA的效果。结果表明，两种方法具有相当的抽提效率和抽提特异性，而改良Hirt-过柱法耗时更短，提示在进行细胞HBV cccDNA抽提时可选择改良Hirt-过柱法以提高实验效率。
2021 Vol. 16 (5): 313-321 [
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322
唐小丽1, 韦俊彬2, 封毅3, 乐宁3, 梁丹娜4, 卓少元3, 尚立国3
绿原酸通过增强RsmA的表达抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成
铜绿假单胞菌是常见的人类条件致病菌，其生物被膜的形成会增强菌体的耐药性。已有文献报道绿原酸可抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成，本研究在此基础上主要探究了其对全局性次级代谢调控系统Gac-Rsm表达的影响。结果显示，绿原酸可抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成的能力，降低胞外总多糖合成量，但关键胞外多糖psl的合成酶基因
pslA
转录未受影响，还可增强Gac-Rsm系统中关键调控因子RsmA的表达水平，降低细胞内关键信使分子环二鸟苷酸(cyclic dimeric guanosine monophosphate，c-di-GMP)水平。结果表明，绿原酸可通过增强RsmA的表达来抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。
2021 Vol. 16 (5): 322-330 [
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331
李飞1，朱其国2，施鹏3，曹凌峰4，王立波5，陆柔剑6，谭文杰6，沈军1
儿童肺炎肺实变住院患儿支气管肺泡灌洗液病原分析
本研究分析肺炎肺实变患儿支气管肺泡灌洗液病原谱构成，旨在为临床经验性抗感染治疗提供指导。收集2019年1月—2020年1月复旦大学附属儿科医院纤维支气管镜室诊治的住院肺炎病例临床资料，其中肺实变的诊断基于影像学证据，依托国家儿童医学中心病原学检测平台，并参考感染传染科医生解读，本研究对肺炎伴肺实变患儿支气管肺泡灌洗液标本的病原学检测结果进行回顾性分析。结果显示，286例肺炎患儿的286份支气管肺泡灌洗液标本被纳入研究，平均年龄5.5(5.8±3.1)岁，其中195例(68.2%)存在肺炎伴肺实变。总病原体检出率为76.6%(219/286)，肺实变和无肺实变肺炎患儿病原体检出率分别为77.9%(152/195)和73.6%(67/91)，差异无统计学意义；检出的前5种病原体均为肺炎支原体、腺病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒3型。5周岁及以上患儿肺炎支原体检出率达最高77.0%(127/165)，肺实变病例和无肺实变病例肺炎支原体检出率分别为67.2%(131/195)和61.5%(56/91)，差异无统计学意义。本研究结果提示，肺炎支原体、腺病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒3型是导致本研究目标人群患病的主要病原体；病原体检出率高低与是否肺实变无关。
2021 Vol. 16 (5): 331-338 [
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病例分析
339
任伟，刘莉，谢广清，龙晓玲
3例婴儿脑膜炎败血伊丽莎白菌脑膜炎临床分析
总结脑膜炎败血伊丽莎白菌感染患儿的临床特点，以期提高临床诊治水平。收集中山市博爱医院2010年1月至2020年12月收治的3例脑膜炎败血伊丽莎白菌引起的脑膜炎患儿临床资料，结合相关文献进行总结分析。结果显示，3例患儿脑脊液中培养出脑膜炎败血伊丽莎白菌，其中2例血培养为同种细菌。3例患儿均为足月顺产，2例为新生儿期发病，1例为出生后35天发病，起病前均未发现致病高危因素。患儿以发热为主要起病表现，无抽搐及脑膜刺激征表现。3例患儿外周血常规白细胞总数、C反应蛋白、降钙素原均升高；脑脊液潘氏试验均为阳性，伴脑脊液白细胞数增高，脑脊液蛋白明显增高，脑脊液葡萄糖降低。头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或电子计算机断层扫描术(computer tomography，CT)可见脑膜强化、软脑膜增厚、脑外间隙增宽，均无脑实质受累。3例检出菌株的药敏结果表现出高度一致性，均提示对环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、复方新诺明敏感。2例患儿以环丙沙星治疗，1例患儿以美罗培南联合万古霉素治疗。其中1例治愈，2例临床症状好转后出院。经电话随访，3例患儿一般情况尚可，无生长发育异常。本病例报道提示，脑膜炎败血伊丽莎白菌脑膜炎主要见于新生儿期，以发热起病为主要表现，该菌对儿科常用抗菌药物多显示体外耐药，对喹诺酮类药物敏感。
2021 Vol. 16 (5): 339-342 [
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343
闵彦，武静, 李继霞，胡成进
星座链球菌引发脑脓肿1例
本文报道1例星座链球菌感染引发脑脓肿的病例。患者，男，54岁，视物成双19天，根据磁共振成像检查结果，不排除结核感染形成的结核球，予以抗结核治疗。同时对脑脊液进行宏基因组测序，结果提示直肠弯曲菌、福赛斯坦纳菌为主要致病菌。追问病史，患者有牙周病，近期左侧上颌疼痛明显。查阅文献有直肠弯曲菌引起颅内脓肿的报道，遂停用抗结核治疗，改用莫西沙星抗菌治疗。患者头痛不适加重，再次复查磁共振成像，提示病灶逐步扩大，病情变化较快，急诊行小脑占位性病变清除术，术中明确为脑脓肿；脑脓肿组织培养提示为星座链球菌。根据药敏给予利奈唑胺抗感染治疗，经综合治疗，患者病情平稳出院。本病例提示，星座链球菌作为一种口腔颌面部的常见感染菌，有可能引发脑脓肿，应引起临床工作者的注意。
2021 Vol. 16 (5): 343-346 [
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综述
347
王玉栎1，刘畅1，牛辰1，吴健1，2，3
肠道菌群影响非酒精性脂肪性肝病的机制及应对策略
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病率逐年升高，已成为最常见的肝脏疾病之一。目前其发病机制未被完全阐明，尚无有效治疗药物。肠道菌群与人体共生，作为人体的“第二基因组”，其在消化、吸收及代谢中发挥重要作用。新近研究表明，肠道菌群已成为影响NAFLD发生、进展的重要因素，肠道菌群失调和肠肝轴紊乱与非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)发展为非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纤维化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)密切相关。因此，肠道微生态干预有望成为预防或治疗NAFLD的新手段。本综述主要探讨肠道菌群异常对NAFLD/NASH发病过程、机制的影响及干预措施。
2021 Vol. 16 (5): 347-355 [
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356
董科迪，朱渊，邓奇峰，吴淑燕，黄瑞
坏死性凋亡在细菌与宿主相互作用中的机制研究进展
坏死性凋亡(necroptosis)是由受体相互作用蛋白(receptor-interacting protein/receptor-interacting protein kinase，RIP/RIPK)调控的调节性细胞死亡(regulated cell death，RCD)方式之一，可分为依赖RIPK1的经典途径和不依赖RIPK1的非经典途径。RIPK3和混合系列激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like，MLKL)通过以上两种途径被有序激活，最终诱导细胞发生坏死性凋亡。病原微生物感染过程中会发生多种形式的细胞死亡，其结局高度依赖宿主受感染细胞的命运，一方面细菌毒力因子导致宿主细胞发生坏死性凋亡；另一方面坏死性凋亡也是宿主免疫防御的重要方式。深入探讨坏死性凋亡在细菌与宿主相互作用中的机制对揭示感染性疾病的发生和发展具有重要意义。
2021 Vol. 16 (5): 356-362 [
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363
马嘉烨，徐进川，晏博，卢水华
结核潜伏感染动物模型的研究进展
结核潜伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)是机体对结核分枝杆菌抗原持续性免疫反应的状态，既无活动性结核病临床症状，也无结核病影像学表现。LTBI激活是新发结核病的主要来源之一。LTBI动物模型的建立是研究结核的潜伏感染和复发机制，开发诊断试剂，评估抗结核新药、新疫苗的有效性、安全性的基础。建立稳定、成本低、易推广、潜伏期时长适中、复发起点和复发水平变异小的LTBI动物模型，是其未来研究发展的方向。本文就LTBI动物模型的研究进展进行综述，期望为结核病防治工作者提供参考资料。
2021 Vol. 16 (5): 363-372 [
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